Curso 2006. Número
2
Les recuerdo
asimismo que lo primero es leer la perspectiva que se brinda en: http://www.cancerteam.com.ar/etch001.html
Dr. Pedro M. Politi
II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina,
UBA
1. Reconociendo un ensayo clínico - a diferencia de comentarios,
editoriales, revisiones y meta-análisis.
Un ensayo clínico plantea una pregunta (hipótesis
experimental), define la muestra de pacientes o voluntarios a incorporar
(criterios de inclusión y exclusión), asigna a los diversos tratamientos o
intervenciones, incluye medidas para minimizar el impacto de factores
distorsivos (sesgo o error) - tales como la asignación de tratamientos al azar,
y el apropiado balanceo de factores de riesgo en los grupos que se
comparan.
En otras palabras: "para averiguar si X es superior a
Y en el tratamiento de la hipertensión, asignamos al azar 1235 pacientes a uno
de tres tratamientos: X, X a doble dosis, e Y". La oración previa indica un ensayo de fase III,
controlado, y en
el caso señalado, de tres
ramas.
Las palabras clave son:
1. Prospectivo
("de aquí para adelante"): se incluyen pacientes, que serán tratados de cierto
modo. Por oposición a retrospectivo
("mirando para atrás"), o
sea: "enviamos a alguien para que revisara las 17.549 historias clínicas
y... Esto es llamado
sarcásticamente una "expedición de pesca" ( "a ver qué sale...") y tiene un
valor muy limitado. No alcanza para probar nada, ya que no hay forma de controlar que no se hayan deslizado
errores, sesgos u otros factores de confusión de la interpretación (ej: "más
gente muere en la cama que en cualquier otro sitio; si quiere vivir, no se
acueste").
2. Hipótesis
: a fin de comparar X e Y en el tratamiento
de...
3. Criterios de inclusión
(que definan qué severidad de enfermedad es aceptable, y qué requisitos
son necesarios para documentar que el paciente padece la enfermedad) , criterios de exclusión (ej.
Embarazo, insuficiencia renal, hipersensibilidad a los medicamentos en estudio,
contraindicación para el uso de los mismos,
etc)
4. Plan de
tratamiento
- claramente definido a priori.
5. Plan de ajuste del tratamiento, en función de contingencias
(toxicidad, falta de respuesta)
6. Línea de llegada:
"Outcomes" o resultados a lograr/evaluar: mortalidad? Aparición de
complicaciones - predefinidas y con criterios diagnósticos establecidos -,
embarazo? Parto con feto normal? Negativización de la carga viral? Descenso del
colesterol? Como ven, hay
"outcomes" "duros" (vivo o muerto, embarazada o no) y otros "secundarios" o
"blandos" (colesterol normal, carga viral negativizada - que si bien son
valiosos, no son el verdadero logro
de curación sino un "sucedáneo" o "sustituto" del verdadero
logro.
7. Métodos de
evaluación: biopsia? Tensión arterial? Entrevista psicológica con puntajes? (todos
los métodos deben ser aceptados y válidos para lo que se supone que miden, y
realizados por personal competente=.
8. Resultados
reproducibles
- por definición, entonces, un ensayo clínico (aún el mejor) requeriría una confirmación
independiente: si otro
grupo logra replicarlo, "es de veras".
9. Conclusiones que no
avancen más allá de los resultados. Ejemplo argentino: el tratamiento X es efectivo en cáncer de mama
(resultados de un ensayo). Conclusión incorrecta: "nueva terapia para todos los
cánceres" Vamos!!! (Lo correcto: es
efectivo en cáncer de mama). Otro ejemplo: medicamento Y disminuye el riesgo
de repetición de un derrame cerebral. Conclusión incorrecta: "útil para
prevenir derrame cerebral en los hipertensos, obesos, fumadores" (sería
prevención primaria, pero nunca lo mostraron!) Conclusión correcta: "útil para
prevenir un nuevo episodio de derrame cerebral - en quienes ya tuvieron uno" -
prevención secundaria). NO es lo mismo! No es igual la población a la que va
dirigido. Estos trucos son frecuentes, para ampliar la base de "mercado".
Qué pasa cuando "da no-significativo"? Es lo que se
da en llamar un "ensayo negativo". El producto evaluado "no ganó". O
sí?
En qué casos un "empate" significa una victoria?
Otro tema
importante: los ensayos tienen un error beta (lea el artículo sobre ensayos
clínicos en Internet, que se brinda en: http://www.cancerteam.com.ar/etch001.html
) de
Se exigió un cálculo del "poder estadístico" (1 -
beta) ANTES de iniciar el ensayo. Es decir, qué probabilidad tendría un ensayo
con 400 pacientes por rama, para "ver" (detectar) una diferencia de 30% en
mortalidad (o infarto, o embarazo, o fractura de cadera) entre ambas
ramas?
2. Ensayos clínicos en que no se compara nada, sino que hay un solo
tratamiento
Si comprendimos bien el punto precedente, un ensayo
clínico de fase III es una comparación extensa, importante y costosa - además de
definitoria (potencialmente). Un ensayo de fase III para aprobación
internacional puede costar (según su complejidad, duración y tamaño) unos cuantos, o unas cuantas
decenas, o centenares de millones de dólares. Nadie en su sano juicio
emprendería tamaño esfuerzo sin tener algún indicio previo que le hiciese pensar
en la posibilidad de obtener un buen resultado. El indicio previo se busca en un
ensayo de fase II.
El ensayo de fase II se identifica por lo siguiente:
tratamiento único ("rama única"), sin efectuar comparaciones. El nuevo producto
o tratamiento "corre solo", habitualmente, a dosis fijas (o bien, con un esquema
prefijado de ajuste de dosis para acomodar casos de intolerancia, o para
asegurar que nadie quedó sub-tratado
), en un grupo de pacientes, con una patología muy
acotada (cáncer de colon con metástasis hepáticas
irresecables; síndrome de Tourette refractario a dosis estándar de pimozida;
enfermedad coronaria estable, sin infarto previo, en buen estado general, y con
una fracción de eyección normal). Va sin decirlo que los pacientes son altamente
seleccionados ("corredores de maratón", como se dice sarcásticamente, aunque
esto diste de ser cierto). Es el tipo de ensayo clínico más fácil de diseñar y
de conducir. Pocos reparos éticos, ya que la filosofía es algo así como "vamos,
que podemos", o "síganme los buenos". Todos reciben el tratamiento nuevo, casi
todos están contentos (al menos, al comienzo), y no hay dilemas graves (al
menos, al comienzo). Es un cronometraje del nuevo modelo de Ferrari en situación
óptima de pista. Pero lamentablemente "el mundo real" es mucho más complejo, los
pacientes reales tienen muchas más dificultades y patología asociada, etc, etc.
De lo anteriormente expuesto, surge que los
resultados de un estudio preliminar, de fase II, deben ser considerados como
"los mejores resultados posibles para este fármaco o tratamiento, en las mejores
condiciones pensables". Una cota superior para la estimación de "actividad" (la
palabra "eficacia" se reserva para indicar una evaluación comparativa, típica de
la fase III).
Anatomía de un
protocolo
Habiendo pasado revista a los elementos conceptuales
típicos de los estudios en fase III y en fase II, veamos ahora los elementos que
configuran un protocolo.
Primero, lo primero: un "protocolo" es un
documento profesional, en el cual se describe el plan experimental, su base racional y
antecedentes, y se dan las normas a seguir para llevar adelante el ensayo
clínico. Es muy difícil que los "operadores" (médicos/as, enfermeras/os,
técnicos/as) lleven adelante el ensayo en un modo superior al delineado en el
protocolo. En realidad, lo contrario es habitualmente cierto: el protocolo fija
en papel una serie de instrucciones para tratar de lograr una calidad uniforme y
unos criterios coherentes y estables para llevar adelante el ensayo. Idealmente,
el protocolo deja escrito qué se puede/debe hacer, y qué NO se puede/NO se debe
permitir o hacer. Si no se siguen las reglas, el ensayo no vale
nada.
Así expuesto, el
protocolo...
·
debe contener instrucciones precisas
·
debe fijar límites, si es posible, cuantitativos y exactos, para lo
permisible y lo no-permisible
·
debe dejar, sin embargo, un limitado margen para que los/as profesionales
a cargo de los pacientes puedan "usar su cerebro" a fin de proteger a estos
últimos de un potencial daño a su salud o seguridad. Frases como : "será
criterio de remoción de un paciente del ensayo clínico, toda situación en que, a
criterio del investigador médico tratante, la permanencia de este paciente en el
estudio constituya un riesgo para su seguridad o su salud" revelan que "del otro
lado", en el tablero de diseño del ensayo clínico, hay una (o varias) mente(s)
médica(s) que luchan por restringir el
margen de maniobra de los "operadores" de modo que el ensayo no sea muy
heterogéneo ("un viva
Quien afirme que "la medicina de protocolos no deja
margen para el criterio o pensamiento médico", muy probablemente NUNCA trabajó,
diseñó o participó de un ensayo clínico de calidad. La realidad es absolutamente
lo contrario: diseñar, conducir o participar de un ensayo clínico es un
ejercicio fascinante en que vemos y ejercemos "la medicina en su mejor estado
del arte actual". Así debe ser, ni un ápice menos. Porque la idea es "ensanchar
el estuche de conocimiento" actual, más allá de lo mejor que tenemos. No puede
admitirse ninguna opción sub-standard!
Entonces, un protocolo es un documento... extenso,
muy profesional y... completo, significando con esto: "autocontenido". Es decir, quien tiene
el protocolo en mano (
De esto se desprende que ....
·
todas las reglamentaciones aplicables
·
todas las escalas, clasificaciones, tablas y criterios internacionales
aplicables
·
todas las declaraciones de bioética (Asociación Médica Mundial, Helsinki,
etc)
·
todos los criterios de toxicidad
·
todos los cuadros sobre ensayos previos y terapia según estado del arte
actual
... todo eso debe formar parte del protocolo, que así
va "engordando".
Pero entonces? Sí, entonces hay que recopilar una
serie de documentos antes de comenzar. Aunque "todos" los conozcan. Para que no
haya dudas, deben estar en el protocolo, formando parte de
él.
Protocolo- anatomía
descriptiva
·
Página inicial, la que trae los mayores problemas: Título del ensayo,
autoridades, los que diseñaron, los que dirigirán, los que monitorean, los que
representan al laboratorio, empresa o repartición gubernamental que funciona
como patrocinador del ensayo. El nombre del comité de Etica. Teléfonos, e-mail y
direcciones postales de cada uno, y su inicial (indicando que aprobó el
documento como está).
·
Indice
·
Introducción
·
Base racional para plantear la idea que lleva al
protocolo
·
Objetivos, generalmente subdivididos en primarios y secundarios
·
Diseño general (fase II o III, etc).
·
Consideraciones estadísticas
·
Consideraciones de bioética
·
Pacientes: criterios de inclusión, de exclusión, tratamientos previos y
concomitantes permitidos y prohibidos
·
Evaluación pre-incorporación al
estudio
·
Asignación a los tratamientos
·
Plan de tratamiento, con detalles sobre : qué, cuánto, desde cuándo hasta
cuándo, ajustes según resultados y toxicidad
·
Criterios de evaluación de respuesta y
toxicidad
·
Criterios para reportar toxicidad a la oficina regulatoria y al
patrocinador
·
Evaluaciones durante el ensayo
·
Evaluación final
·
Criterios de remoción de un paciente del
ensayo
·
Criterios de interrupción del ensayo
·
Criterios de confidencialidad sobre los datos y
resultados
· Criterios para la
publicación de los resultados
· Referencias
bibliográficas
·
Documentos y formularios:
·
Documentos: De
·
Formularios: de consentimiento informado de los pacientes; de aceptación
de los investigadores; de evaluación pre-ingreso; de historia clínica; de
reporte de estudiso complementarios, de criterios de toxicidad, de evaluación de
cada paciente individual (llamados "reporte individual de caso", o CRF); de
reporte de toxicidad seria, etc.
Como ejercicio:
1.
Acceder a
www.nejm.org, o
revisar cualquier ensayo clínico.
2. Identificarlo: es un ensayo de fase II o III? (repetir, hasta encontrar
uno que califique).
3. Buscar en el reporte publicado, dónde se hallan los elementos citados
arriba. Nota: estarán Ustedes leyendo el reporte final, NO EL PROTOCOLO,
obviamente, pero es bueno ir a buscar dónde se citan estos componentes, para ver
que realmente se tienen en cuenta.
Continuamos en
breve.