Ensayos clínicos para Estudiantes de Medicina                    

ENSAYOS EN FASE  II

En líneas generales, un ensayo en fase II es una "prueba piloto": el fármaco "corre solo", en condiciones óptimas, en un grupo limitado de pacientes con UNA patología bien definida, y lo más acotada posible. Se busca un grupo HOMOGENEO. El objetivo es evaluar la toxicidad y la actividad del fármaco ("sirve o no sirve"?; por definición, en forma no-comparativa - en contraste con el concepto de eficacia, de por sí, comparativo, como se plantea en ensayos de fase III). Una prueba de velocidad en condiciones óptimas, con viento a favor.

Qué hacemos con los resultados? Estimamos si el nuevo fármaco tiene la posibilidad de "desafiar" exitosamente al estándar consagrado (cuya actividad y eficacia ya están en la literatura médica).

Los ensayos de fase II son los más fáciles de conducir y diseñar. Pocos conflictos éticos (todos reciben lo mismo), y según la patología elegida, puede haber resultados "muy alentadores" - de esos que salen en los diarios: "sensacional hallazgo de un grupo argentino"  (o sea... en 25-40 pacientes altamente seleccionados, "corredores de maratón", con función hepática y renal normales, con mínimo tratamiento previo, donde cualquier tratamiento tiene las mejores posiblidades de "salir bien"... el nuevo tratamiento salió bien).

Qué nos dice ese resultado? Poco. Que el producto es potencialmente tolerable. Que si 25-40 pacientes lo recibieron y no hubo desastres, uno se anima a expandir la experiencia, sea duplicando el ensayo en una población con más tratamiento previo, o en peor estado general, o en etapas más avanzadas de la enfermedad (o más precoces) - en fin, se abren muchas perspectivas. Que si la tasa de respuestas fue alta, uno comienza a planear un ensayo de fase III contra el estándar.

Atención! Esto sucedió con el nuevo fármaco "XJ-24" en una patología muy definida (ej: síndrome de Tourette refractario a pimozida; o bien en diabetes mellitus tipo II con retinopatía, y función renal y hepática normales; o en cáncer de mama con metástasis no-viscerales; o en hipertensión renovascular). Recordemos que un buen resultado en UNA patología no garantiza éxito en OTRA enfermedad.  En otras palabras: hará falta una fase II por cada patología que se desee abordar. Es por eso que aparecen "nuevas propiedades" (valga la comparación con algunos políticos) de un fármaco a medida que se lo explora.

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SELECCION DE TUMORES PARA ESTUDIO

SELECCION DE PACIENTES        

                             Enfermedad medible

                             Tratamiento previo

                             Factores pronósticos

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

NIVEL DE ACTIVIDAD DE INTERES.   Ho

REPRODUCIBILIDAD.

      Error tipo I y II. Poder. CI 95

      Criterios de inclusión, respuesta y salida

      Cumplimiento, modif. de dosis, filosofía terap.

      Análisis de resultados

DISEÑOS CRUZADOS                       

FASE  II  RANDOMIZADA

DILEMAS ETICOS?  FILOSOFIA TERAPEUTICA.

PREPARACION PARA LA FASE III

Fase II con más de una rama

No es usual, y a veces se lo llama "fase II b".  Cuando uno realiza una fase II, y necesita tener mejor idea de si esos resultados son representativos de la población a tratar, puede querer insertar un "control interno" en la fase II, diseñándola con una asignación a dos tratamientos: el experimental (también, pocos pacientes: 25-50), y otros tantos con la terapia estándar.

Por supuesto, no es una "mini-fase III", porque no tiene poder estadístico para detectar diferencias modestas o pequeñas, dado su escaso número de pacientes (N). Sólo sirve para "dar una idea": si el estándar va bien, y el experimental va regular... ya es feo. Si ambos van bien, puede ser "de veras", o puede ser que los pacientes eran "muy fácilmente tratables", demasiado bien elegidos (de buen pronóstico). Si el estándar va "como siempre" y el experimental luce muy bien... ahí se alegran los patrocinadores e investigadores: vamos al desafío!

Pero más que nada, esta fase II b sirve para no "matar" a un buen fármaco. Si el experimental sale mal, pero el estándar también... entonces es posible que hayas seleccionado un grupo de pacientes "muy enfermo", de mal pronóstico, y es "justo" repetir el ensayo en pacientes en mejor condición médica, para no abandonar tempranamente un producto que podría ser útil.

Como imaginan, la asignación al tratamiento tendrá que ser absolutamente al azar (aleatorizada o randomizada).

Algunos diseños posibles:

·        Paralelo: se sortea: A o B

·        Cruzado: todos reciben primero A, y luego B, o (según indique el sorteo) la secuencia inversa.

·        Más raramente: doble cruzado: A, luego B, y de vuelta A (o al revés).

Nota: sólo tiene sentido un ensayo cruzado si los efectos de A y B son breves, y reversibles con cierta rapidez.

Ventajas del diseño cruzado:

·        cada paciente es su propio control

·        se requieren muchos menos pacientes

Desventajas:

·        no siempre los efectos son COMPLETAMENTE reversibles

·        no se puede evaluar el impacto de cada fármaco sobre el resultado a largo plazo (ej. Sobrevida), ya que todos reciben ambos.

·        Muchas veces no se sabe lo suficiente sobre el fármaco como para argumentar que no hay un "efecto secuencia", o una acumulación. No se sabe si es apropiado plantear un ensayo cruzado o no.

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Asignación:

Buscar 3 o 4 ensayos de fase II. Pueden incluir los ya identificados. En ellos, ver cómo se define el N. 

Ver qué criterios se usan para ajustar individualmente la dosis, y qué criterios para remover a un paciente del ensayo.

Enviar la asignación por e-mail.

Octubre 2006