FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS:
DESDE LA INVENCIÓN HASTA LA FARMACIA.

Pedro M.
Politi
1 , Dora M. T. Isolabella 2 y Susana B. Etchegoyen 3

1: Oncólogo Clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia, Buenos Aires.Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
2: Profesora Adjunta, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
3: Médica internista, Equipo Interdisciplinario de Oncologia. Jefa de Trabajos Prácticos, II Cátedra de Farmacología,


Introducción. Investigación y desarrollo

        El desarrollo de una nueva molécula para el tratamiento, diagnóstico, prevención o rehabilitación de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas pautas generales:

·         Sólo una pequeña fracción de las moléculas descubiertas o sintetizadas llega a comercializarse.

·         La inversión requerida – en tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante (siete a 15 años y decenas a centenares de millones de dólares).

·         Hay múltiples aspectos involucrados: científicos, éticos, comerciales, regulatorios, legales, etc.

·         No todos los productos aprobados son útiles, y no todos persisten en el mercado para siempre – algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos.

El hallazgo de la nueva molécula

        Las nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:

·         Diseño molecular racional, y síntesis en el laboratorio.

·         Síntesis de análogos de una molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un fármaco líder). En general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi trivial.

·         Inteligente aprovechamiento del azar – hallazgo casual

Etapas: preclínica y clínica

        Una vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de laboratorio (físico-químicos, toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a la investigación en humanos. Esta última incluye cuatro "fases".

Etapa preclínica: Síntesis y estudios en sistemas acelulares

        Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un método razonablemente eficiente para su producción en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro):

·         Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas)

·         Efectos sobre células animales o humanas en cultivo

Etapa preclínica: Toxicidad aguda

        Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la toxicidad aguda del fármaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeño tamaño permite utilizar dosis modestas del nuevo fármaco (punto importante, porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. Uno de estos procedimientos implica la administración de dosis logarítmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis que genera el efecto terapéutico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre índice terapéutico. Una droga es considerada más segura cuanto mayor sea su índice terapéutico. Es importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad aguda, por lo que no brinda información sobre posibles efectos a largo plazo.

        A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al fármaco. Es muy importante realizar simultáneamente los estudios de farmacocinética en estas especies animales.

        Los estudios en animales, y especialmente la toxicología preclínica, han sido criticados por diversos grupos, debido a la percepción de crueldad innecesaria que conllevan. Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimáticos purificados, o en células en cultivo? Algunos grupos han recurrido a la violencia para reclamar mejor trato a los animales de experimentación, y para exigir el acelerado desarrollo de métodos alternativos de evaluación preclínica.

        

Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y crónica

        Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda (los animales son seguidos por días-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crónica) son siempre los que implican más esfuerzo de investigación: los animales deberán ser mantenidos por más tiempo, se consumirá más droga, se requerirá más trabajo de técnicos y profesionales especializados, etc, etc. En resumen, los estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo plazo), pero que, por los motivos anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crónicos en animales se extiendan por más de 6 meses de exposición a la droga. Y los humanos los recibirán por toda la vida...

Etapa clínica

        Una vez estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo para ser evaluado en humanos (o no). Debido a numerosos inconvenientes, abusos y desastres en la historia de la medicina, se ha implementado un sistema de contralor en la mayoría de los países: La autoridad sanitaria tiene capacidad de vetar el inicio de la investigación en humanos si considera que no se brindan suficientes garantías de seguridad. En otras palabras, la investigación clínica requiere autorización previa por la autoridad sanitaria nacional. En los EEUU, la autoridad sanitaria (la FDA, o Administración de Drogas y Alimentos) tiene 30 días corridos para efectuar observaciones a una solicitud de inicio de investigación de una nueva droga en humanos. Tal solicitud se conoce por su sigla: IND (Nueva Droga de Investigación). Si al finalizar el plazo legal no ha habido objeciones o respuesta oficial, el estudio en humanos queda autorizado de oficio. En la Argentina, en cambio, se requiere un acto administrativo expreso (disposición del Director del organismo regulatorio, ANMAT) para iniciar un ensayo clínico.

        Conoce casos (del dominio público) en que esta pauta elemental (autorización previa) no se haya cumplido?

        Las etapas de la investigación clínica de fármacos se conocen con el nombre de fases I, II, III y IV.

Fase I

        
La investigación en fase I representa la primera ocasión en que un nuevo fármaco es evaluado en humanos. En general, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin embargo, para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener importantes efectos adversos (ej. cáncer, SIDA), no se considera ético someter a individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y tóxicos. Teniendo en cuenta, además, que hay muchos pacientes que han agotado sus opciones terapéuticas, en estas patologías suele llevarse a cabo los estudios de fase I en pacientes.

        Nos interesa su opinión:

1. Sugeriría Ud. un enfoque diferente? Cuál? Por qué?
2. Indicaría Ud. otras enfermedades que justificasen reclutar pacientes en la fase I (en oposición a voluntarios sanos?).
3. Habría alguna situación en la cual Ud. reclutaría (éticamente) niños en estudios de fase I? Por qué?
4. Y embarazadas?

        Recordemos que la fase I representa la primera ocasión en que seres humanos son expuestos al nuevo fármaco. Los objetivos típicos de una fase I son:

·         Identificar una dosis segura, para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cáncer (y bajo la premisa más es mejor, es importante identificar la dosis máxima tolerada.

·         Describir la toxicidad en humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad limitante.

·         Describir (por primera vez) la farmacocinética de la nueva droga en humanos.

        Hay tantas incógnitas a la hora de realizar una fase I, que el objetivo suele ser muy conservador: SEGURIDAD, SEGURIDAD, SEGURIDAD. Si la droga es considerada muy peligrosa o insegura, no habrá futuros ensayos clínicos. Podría ser la muerte científica (y económica) de la droga. No lo olvide: para el momento en que finaliza la fase I, la empresa dueña de la patente de la droga habrá gastado algunas decenas de millones de dólares en investigación y desarrollo. Por lo mismo, la decisión a tomar sobre la dosis inicial es muy importante. Suele elegirse una fracción pequeña (1/10 o 1/20) de la dosis que provoca toxicidad grave en la especie más sensible (usualmente, esto significa 1/10 de la DL 10 en ratones). Hay excepciones, y además, nada garantiza absolutamente que esta dosis resulte segura en humanos.

        En general, los estudios de fase I incorporan un número muy reducido de voluntarios o pacientes (según el caso), típicamente 12 a 25. Se requieren más voluntarios o pacientes si la dosis inicial es muy baja. Hay normas estrictas para regular la forma y las condiciones bajo las cuales puede escalarse la dosis en diferentes cohortes de pacientes o voluntarios. El término cohorte (derivado del lenguaje militar romano), indica grupo homogéneo de pacientes o voluntarios – en este caso, lo homogéneo es que cumplen los criterios de inclusión (buen estado general, sin opciones de tratamiento estándar –si son pacientes-, función renal, hepática y cardiovascular normales, y que hayan dado su consentimiento por escrito) y reciben el mismo nivel de dosis en cada cohorte. Una cohorte típica reúne 3 a 6 pacientes por nivel de dosis. Un ensayo clínico de fase I puede completarse en unos cuantos meses, si todo sale bien, o en un año o más, si hay serias dificultades. En el peor escenario posible, quedaría trunco. Cuál sería este "peor escenario posible"? Una ayudita:¿ a qué se llamará fase I reversa en la jerga burlona de los investigadores en este campo?

        Por qué daría un paciente su consentimiento para ser uno de los primeros humanos en recibir una droga de investigación? Y por qué lo haría un voluntario? Hay una estadística sobre los riesgos de tener complicaciones graves o muerte como consecuencia de la participación en uno de estos ensayos? Qué información debería obligatoriamente recibir el candidato a participar? Quién controlará que la investigación no ofrezca impedimentos éticos o científicos? Quién velará por la seguridad de los pacientes o voluntarios? Quién controla a la ciencia?


Fase II

        Si el trabajo fue bien planeado y ejecutado, y si tuvo algo de suerte, la fase I fue completada sin mayores incidentes, y fue posible responder a las tres preguntas fundamentales (dosis segura recomendada, perfil de toxicidad, y farmacocinética). Ahora Ud. sabe qué dosis usar. Pero le queda una pregunta: la droga produce algún efecto terapéutico? Claro, en la fase I, Ud. evaluó diferentes dosis, y cada nivel de dosis fue estudiado en un número pequeño de pacientes o voluntarios (3 o 6 por nivel de dosis). Qué idea puede uno tener sobre la actividad en estas condiciones? Uno de cada seis se mejoró? Qué significa? Y uno de cada tres? No nos da una idea clara.

        Por estos motivos se desarrolla una fase II: para obtener una estimación de la actividad clínica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta (desaparición del tumor, negativización de la carga viral, desaparición de la fiebre, etc), sin implicar ningún tipo de comparación. (La comparación entre un tratamiento nuevo y el estándar es el objetivo de la fase III). La toxicidad se analiza en términos descriptivos. Por lo tanto, los objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del fármaco, en un ensayo clínico no-controlado (no se lo compara con nada; el nuevo fármaco "corre solo").

        Según lo expresado arriba, surge que para cada patología de interés corresponde realizar al menos un estudio de fase II. Este punto es muy importante: los requerimientos de tiempo y recursos económicos limitan la evaluación a solamente un número muy reducido de patologías o situaciones clínicas. Por lo tanto, el futuro de un fármaco tiende a decidirse con la (apropiada) selección de patologías en que será evaluado. Esto depende de la información sobre mecanismo de acción (preclínica), las dosis tolerables (fase I), y la formulación de hipótesis sobre potencial utilidad de la droga en una situación fisiopatológica determinada (ej. un diurético, al deplecionar el volumen líquido extracelular, puede ser útil en hipertensión y en insuficiencia cardíaca; un fármaco que inhibe la síntesis de ADN podría tener utilidad como antiviral, antineoplásico, e. inmunosupresor).

        Para Ud. lector/a: Qué sucede si –por algún motivo desconocido para los investigadores- se ha incorporado a pacientes muy gravemente enfermos en un estudio de fase II? La droga lucirá mal, verdad? Cómo podría compensar o corregir este problema?

        ¿Si Ud. debe evaluar una nueva droga anti-cáncer, incluiría en el mismo estudio de fase II a pacientes recién operadas (se removió todo el tumor de la mama) y a pacientes con tumor ya no operable o diseminado? Por qué? Qué sería lo correcto?

        Hasta aquí, el nuevo fármaco "corre solo", es decir, no se compara con el tratamiento estándar. Sería posible aprobar un nuevo fármaco con sólo los resultados de fase II? En qué situaciones?

Fase III

        Una vez obtenido un resultado interesante en una fase II, podría considerarse que el nuevo fármaco llegó a un cruce de caminos: está listo para desafiar al tratamiento estándar, o no? Si la respuesta es afirmativa, se diseña un ensayo clínico comparativo : es la fase III.
En ella, se desea comparar eficacia y seguridad (o toxicidad, según como desee mirarla) del nuevo fármaco contra el estándar. Note que eficacia, en este contexto, tiene una connotación eminentemente comparativa, no absoluta.

        A los fines prácticos, los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo fármaco se desempeñó bien en la fase II) serán asignados, sea al nuevo fármaco, sea al tratamiento estándar. Para que ambos grupos sean comparables, la asignación deberá ser hecha al azar, es decir que no se puede permitir que ningún factor conocido determine qué tratamiento recibe un paciente. Estos estudios se llaman randomizados (del inglés, random = azar) o aleatorizados (en latín, alea significa: dados). [Recuerda aquello de Alea jacta est?, los dados están echados, dicen que dijo Julio César].

        Por qué es necesario que se asigne el tratamiento al azar? Porque de otro modo se introducirían distorsiones en la comparación. Por ejemplo, si los pacientes en buen estado fuesen operados, y los pacientes en mala condición clínica no se operasen, sino que recibiesen la droga nueva... no sería una comparación justa para la droga nueva.

        Un ensayo en fase III es como una carrera cuadrera contra el caballo del comisario (el tratamiento estándar). Luego de haber invertido años de esfuerzo de investigación, y muchos millones, Ud. tiene derecho a una competición justa: ambos competidores salen de la misma meta (pacientes en condición comparable; tratamiento asignado al azar), recorren la misma pista (duración similar para ambas ramas u opciones terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo que no sea el tratamiento asignado), y arriban a la misma línea de finish (la evaluación se efectúa en tiempo y forma similares para ambas ramas). Y qué mejor manera de garantizar que no habrá preconceptos ni favoritismos, que lograr que ni el paciente ni el médico sepan qué tratamiento recibe cada paciente (doble ciego)?

        En otras palabras, no permita que le tiren al bombo su pingo. Que gane el mejor, pero sin mañas y sin trampas.

        Puede haber situaciones en que es imposible o impráctico un estudio comparativo a doble ciego? Brinde ejemplos, por favor. Hasta dónde es capaz de estirarse Ud. para garantizar el doble ciego? Supongamos que Ud. compara un tratamiento nuevo (una cápsula roja cada 12 horas) con el estándar (un comprimido verde cada 6 horas). Cómo asegura el doble ciego? Creo que lo que Ud. está por inventar se llama doble dummy (doble señuelo). Por favor, invéntelo (de nuevo).

        Si el tratamiento estándar fuese inefectivo, o no existiese, o no hubiese consenso para consagrar un tratamiento estándar, qué haría Ud? Podría incorporar un placebo como rama estándar? Sería ético? Por qué?

        Sería posible diseñar un ensayo de fase III con más de dos ramas, si hubiese sustento científico para ello? Ejemplo: Tratamiento nuevo A, versus tratamiento estándar B, versus la combinación de ambos, A + B. Otro ejemplo: Tratamiento A por vía oral, versus tratamiento A en infusión intravenosa continua, versus tratamiento estándar B. Estos diseños son interesantes y factibles, pero requieren un número mucho mayor de pacientes. Es un tema de decisión del equipo de investigadores, y de quienes subvencionan el ensayo.

        Un ensayo clínico en fase III es una herramienta de medición comparativa. Tiene una sensibilidad y una especificidad, que dependen de varios factores.

        Supongamos un ensayo de dos ramas, A versus B. Llamemos alfa a la máxima probabilidad aceptable de interpretar como diferentes los resultados de las ramas A y B, cuando en realidad esa diferencia es debida al azar. Un valor de alfa comúnmente usado es 0.05 (5% de probabilidad de decir –erróneamente- que hay diferencias). En otras palabras, el valor alfa es la probabilidad máxima de tener un falso positivo (se publicaría que "el nuevo tratamiento es mejor" – y no lo es). Qué confusión se causa, no?

        Hay otro tipo de error, aún peor: no darse cuenta que uno tiene entre manos un medicamento ganador. Llamemos beta a la máxima probabilidad de no reconocer una diferencia que en realidad existe. Este punto es muy serio: uno dejaría pasar un auténtico descubrimiento valioso, porque no lo evaluó prolijamente. Peor aún si el investigador es respetado: podría suceder que el producto fuese directamente descartado – tanto le creen al Prof. Dr. X (personaje ficticio)... El error que describe el valor beta es conceptualmente equivalente a un falso negativo. Uno quisiera correr un riesgo muy bajo de "no ver" un producto valioso, pero el problema es grande: para bajar el riesgo (para reducir el beta) es necesario incorporar un número muy elevado de pacientes. En los mejores ensayos internacionales, el valor beta es de 0.10 (10%), y en muchas ocasiones es de 0.20 (20%). Vivimos sumergidos en la posibilidad de no ver nuevos desarrollos valiosos. En otras palabras, el estado actual de cosas pretende defendernos hasta cuatro veces más de un falso hallazgo (alfa= 0.05) que de no ver un auténtico avance (beta = 0.20).

        Por lo anteriormente expuesto, todo estudio "negativo" merece un escrutinio: Cuál era el "poder estadístico" del estudio para "ver" una diferencia entre los resultados de las ramas? El poder estadístico se define como un número, P. P = 1- beta. Si beta es 0.20, entonces el poder es 0.80. Eso significa que el ensayo tiene 80% de probabilidades de "ver" una diferencia de cierta magnitud.

        Resumiendo: El número de pacientes (N) necesarios para que un ensayo alcance suficiente poder estadístico puede (y debe) calcularse antes de que éste se inicie. El cálculo de N depende de:

·         La magnitud de la diferencia en resultados (ej. porcentaje de pacientes vivos a 5 años del tratamiento).

·         El nivel alfa elegido.

·         El nivel beta elegido; indirectamente, el poder estadístico deseado.

        Si uno desea alto poder estadístico para una pequeña diferencia esperada entre las ramas, requerirá tantos pacientes, que quizás el estudio nunca llegue a completarse (muy costoso, muy prolongado en el tiempo). Por eso, casi todos los estudios de fase III son multicéntricos : ningún hospital tendría tantos pacientes elegibles para el ensayo. Frecuentemente, los ensayos son también multinacionales.

        Cuál es el supuesto básico que justifica éticamente un ensayo de fase III? Que antes de iniciar el estudio, y según el recto saber y entender de un experto bien informado, no haya evidencia que indique superioridad de un tratamiento sobre otro. Es claro: si sabemos con seguridad que uno de los tratamientos ofrecidos es inferior, no es ético asignar a un paciente a ese tratamiento, y no es ético tampoco asignarlo al azar, a la posibilidad de tener un tratamiento inferior. De allí surge la importancia de convocar auténticos expertos en el tema para diseñar un ensayo en fase III. La rueda, la pólvora, la brújula y el papel ya fueron inventados...

        Todo este desarrollo tiene riesgos. Avanzar en territorio inexplorado es una aventura. Si uno quisiese una conducta de riesgo cero, ésta no existe. Quedarse en casa, acostado en su cama, causa osteoporosis, activa inapropiadamente los mecanismos trombóticos, y debilita la performance cardiovascular. En los años ochenta, conocí un Comité de Docencia e Investigación argentino que no quería aprobar estudios en ese hospital, si un ensayo similar no había sido previamente publicado...

        Una vez concluido el ensayo, qué sucede?

·         Si el nuevo tratamiento resultó superior, es probable que sea aprobado para la indicación (patología) en que fue demostrado superior al estándar (Clink, caja).

[Lo peor que podría pasar sería que se requiriese un ensayo confirmatorio, para lo cual sería posible obtener apoyo].

·         Si el nuevo tratamiento fue inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que evaluar si el fármaco nuevo tiene alguna posibilidad en otra patología (volver a empezar).

·         Si hubo un empate (el nuevo tratamiento no es superior al estándar), qué pasa? En realidad, podría ser legítimamente aprobado si...


Fase IV

        La aprobación de una droga para su comercialización no significa el fin de la investigación. Tomemos por ejemplo la aspirina, aprobada en 1899. Tomó hasta la década del 80 para identificar sus propiedades antiagregantes plaquetarias. Y eso abrió otro horizonte terapéutico y comercial.

        En la fase IV (post-aprobación de la droga para una determinada indicación), se evalúan nuevas indicaciones aprobables, nuevas aplicaciones. Algunas son muy novedosas y creativas.

        También se definen áreas no estudiadas previamente (ej. dosificación en ancianos, en niños, en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga. Este último punto es fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramáticos pueden no haber sido detectados antes de la aprobación. Recordemos que, en promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante la suma de las fases I, II y III (a veces, el número es mucho menor). En contraste, en un solo país pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo fármaco en el primer mes de comercialización. En otras palabras, la magnitud de la experiencia clínica de investigación empalidece ante el enorme número de pacientes expuestos a la droga desde la comercialización. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo que sucede. De allí la expresión " Farmacovigilancia".

        Se anima a definir Farmacovigilancia?

        Ahora bien: quién "fármaco-vigila"? Quién educa a los que "fármaco-vigilan"? Quién vigila a los que fármaco-vigilan"?

        Continuaremos próximamente.

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