FARMACOLOGÍA CLÍNICA. DESARROLLO DE
NUEVOS MEDICAMENTOS:
DESDE
Pedro M.
1:
Oncólogo Clínico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia, Buenos Aires.Profesor
Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
2: Profesora
Adjunta, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
3: Médica
internista, Equipo Interdisciplinario de Oncologia. Jefa de Trabajos Prácticos,
II Cátedra de Farmacología,
Introducción. Investigación y
desarrollo
El
desarrollo de una nueva molécula para el tratamiento, diagnóstico, prevención o
rehabilitación de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro
de ciertas pautas generales:
·
Sólo una pequeña fracción de
las moléculas descubiertas o sintetizadas llega a
comercializarse.
·
La inversión requerida – en
tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante (siete a 15 años y
decenas a centenares de millones de dólares).
·
Hay múltiples aspectos
involucrados: científicos, éticos, comerciales, regulatorios, legales,
etc.
·
No todos los productos
aprobados son útiles, y no todos persisten en el mercado para siempre – algunos
son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven
obsoletos.
El hallazgo de la nueva molécula
Las
nuevas moléculas – candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una
variedad de estrategias:
·
Diseño molecular racional, y
síntesis en el laboratorio.
·
Síntesis de análogos de una
molécula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un fármaco líder). En
general, la modificación estructural es modesta, y a veces, casi
trivial.
·
Inteligente aprovechamiento
del azar – hallazgo casual
Etapas: preclínica y clínica
Una
vez que la molécula es sintetizada o extraída de fuentes naturales, comienza un
largo recorrido. Se llama etapa preclínica al conjunto de estudios de
laboratorio (físico-químicos, toxicológicos, farmacológicos), y etapa clínica a
la investigación en humanos. Esta última incluye cuatro "fases".
Etapa
preclínica: Síntesis y estudios en sistemas
acelulares
Para
comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar
las propiedades físico-químicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe
desarrollar un método razonablemente eficiente para su producción en gran
escala, de modo de obtener varios gramos de la molécula, para estudios en tubos
de ensayo (in vitro):
·
Efectos sobre sistemas
acelulares (preparaciones enzimáticas purificadas)
·
Efectos sobre células animales
o humanas en cultivo
Etapa preclínica: Toxicidad aguda
Una
vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente
la toxicidad aguda del fármaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad
aguda). Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeño
tamaño permite utilizar dosis modestas del nuevo fármaco (punto importante,
porque la síntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de
dólares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda
en esta especie. Uno de estos procedimientos implica la administración de dosis
logarítmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar
la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis que genera el efecto terapéutico deseado en
50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la que mata al 50% de ellos).
El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre índice terapéutico. Una
droga es considerada más segura cuanto mayor sea su índice terapéutico. Es
importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de
toxicidad aguda, por lo que no brinda información sobre posibles efectos
a largo plazo.
A fin de
satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se
realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (típicamente,
ratas) y al menos en una especie no-roedora (típicamente, perros), a fin de
obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al
fármaco. Es muy importante realizar simultáneamente los estudios de
farmacocinética en estas especies
animales.
Los estudios en
animales, y especialmente la toxicología preclínica, han sido criticados por
diversos grupos, debido a la percepción de crueldad innecesaria que conllevan.
Es realmente imprescindible hacer sufrir y morir a tantos animales? Es posible
reemplazar estos ensayos con experimentos en sistemas enzimáticos purificados, o
en células en cultivo? Algunos grupos han recurrido a la violencia para reclamar
mejor trato a los animales de experimentación, y para exigir el acelerado
desarrollo de métodos alternativos de evaluación
preclínica.
Etapa preclínica: Toxicidad subaguda y
crónica
Una vez
conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda (los
animales son seguidos por días-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad
crónica) son siempre los que implican más esfuerzo de investigación: los
animales deberán ser mantenidos por más tiempo, se consumirá más droga, se
requerirá más trabajo de técnicos y profesionales especializados, etc, etc. En
resumen, los estudios de toxicidad crónica son frecuentemente abreviados o
limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia
para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratogénicos,
mutagénicos, carcinogénicos y otros de largo plazo), pero que, por los motivos
anteriormente expuestos, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y
abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crónica, aún de los
medicamentos que están diseñados para uso muy prolongado en pacientes (por ej,
medicamentos para la hipertensión arterial, diabetes, hipercolesterolemia,
osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crónicos en animales se
extiendan por más de 6 meses de exposición a la droga. Y los humanos los
recibirán por toda la vida...
Etapa clínica
Una vez
estudiado en tubos de ensayo y en animales, el medicamento puede estar listo
para ser evaluado en humanos (o no). Debido a numerosos inconvenientes, abusos y
desastres en la historia de la medicina, se ha implementado un sistema de
contralor en la mayoría de los países: La autoridad sanitaria tiene capacidad de
vetar el inicio de la investigación en humanos si considera que no se brindan
suficientes garantías de seguridad. En otras palabras, la investigación clínica
requiere autorización previa por la autoridad sanitaria nacional. En los EEUU,
la autoridad sanitaria (
Conoce
casos (del dominio público) en que esta pauta elemental (autorización previa) no
se haya cumplido?
Las
etapas de la investigación clínica de fármacos se conocen con el nombre de fases
I, II, III y IV.
Fase
I
La investigación en
fase I representa la primera ocasión en que un nuevo fármaco es evaluado en
humanos. En general, se suele reclutar voluntarios sanos para esta fase. Sin
embargo, para enfermedades graves en las que los tratamientos suelen tener
importantes efectos adversos (ej. cáncer, SIDA), no se considera ético someter a
individuos sanos a los riesgos inherentes a tratamientos agresivos y tóxicos.
Teniendo en cuenta, además, que hay muchos pacientes que han agotado sus
opciones terapéuticas, en estas patologías suele llevarse a cabo los estudios
de fase I en
pacientes.
Nos
interesa su opinión:
1. Sugeriría Ud. un enfoque diferente? Cuál? Por
qué?
2. Indicaría Ud. otras enfermedades que justificasen reclutar pacientes
en la fase I (en oposición a voluntarios sanos?).
3. Habría alguna situación
en la cual Ud. reclutaría (éticamente) niños en estudios de fase I? Por
qué?
4. Y
embarazadas?
Recordemos
que la fase I representa la primera ocasión en que seres humanos son expuestos
al nuevo fármaco. Los objetivos típicos de una fase I son:
·
Identificar una dosis segura,
para realizar ulteriores estudios. En pacientes con cáncer (y bajo la premisa
más es mejor, es importante identificar la dosis máxima
tolerada.
·
Describir la toxicidad en
humanos (por primera vez), e identificar la toxicidad
limitante.
·
Describir (por primera vez) la
farmacocinética de la nueva droga en humanos.
Hay tantas
incógnitas a la hora de realizar una fase I, que el objetivo suele ser muy
conservador: SEGURIDAD, SEGURIDAD, SEGURIDAD. Si la droga es considerada muy
peligrosa o insegura, no habrá futuros ensayos clínicos. Podría ser la muerte
científica (y económica) de la droga. No lo olvide: para el momento en que
finaliza la fase I, la empresa dueña de la patente de la droga habrá gastado
algunas decenas de millones de dólares en investigación y desarrollo. Por lo
mismo, la decisión a tomar sobre la dosis inicial es muy importante. Suele
elegirse una fracción pequeña (1/10 o 1/20) de la dosis que provoca toxicidad
grave en la especie más sensible (usualmente, esto significa 1/10 de
En general, los
estudios de fase I incorporan un número muy reducido de voluntarios o pacientes
(según el caso), típicamente
Por qué daría un
paciente su consentimiento para ser uno de los primeros humanos en recibir una
droga de investigación? Y por qué lo haría un voluntario? Hay una estadística
sobre los riesgos de tener complicaciones graves o muerte como consecuencia de
la participación en uno de estos ensayos? Qué información debería
obligatoriamente recibir el candidato a participar? Quién controlará que la
investigación no ofrezca impedimentos éticos o científicos? Quién velará por la
seguridad de los pacientes o voluntarios? Quién controla a la ciencia?
Fase
II
Si el trabajo fue
bien planeado y ejecutado, y si tuvo algo de suerte, la fase I fue completada
sin mayores incidentes, y fue posible responder a las tres preguntas
fundamentales (dosis segura recomendada, perfil de toxicidad, y
farmacocinética). Ahora Ud. sabe qué dosis usar. Pero le queda una pregunta: la
droga produce algún efecto terapéutico? Claro, en la fase I, Ud. evaluó
diferentes dosis, y cada nivel de dosis fue estudiado en un número pequeño de
pacientes o voluntarios (3 o 6 por nivel de dosis). Qué idea puede uno tener
sobre la actividad en estas condiciones? Uno de cada seis se mejoró? Qué
significa? Y uno de cada tres? No nos da una idea
clara.
Por estos motivos
se desarrolla una fase II: para obtener una estimación de la
actividad clínica de una droga, y de su toxicidad. La actividad se
expresa como el porcentaje de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel
de respuesta (desaparición del tumor, negativización de la carga viral,
desaparición de la fiebre, etc), sin implicar ningún tipo de comparación. (La
comparación entre un tratamiento nuevo y el estándar es el objetivo de la fase
III). La toxicidad se analiza en términos descriptivos. Por lo tanto, los
objetivos de una fase II son: evaluar actividad y toxicidad del fármaco, en un
ensayo clínico no-controlado (no se lo compara con nada; el nuevo fármaco "corre
solo").
Según lo
expresado arriba, surge que para cada patología de interés corresponde realizar
al menos un estudio de fase II. Este punto es muy importante: los requerimientos
de tiempo y recursos económicos limitan la evaluación a solamente un número muy
reducido de patologías o situaciones clínicas. Por lo tanto, el futuro de un
fármaco tiende a decidirse con la (apropiada) selección de patologías en que
será evaluado. Esto depende de la información sobre mecanismo de acción
(preclínica), las dosis tolerables (fase I), y la formulación de hipótesis sobre
potencial utilidad de la droga en una situación fisiopatológica determinada (ej.
un diurético, al deplecionar el volumen líquido extracelular, puede ser útil en
hipertensión y en insuficiencia cardíaca; un fármaco que inhibe la síntesis de
ADN podría tener utilidad como antiviral, antineoplásico, e.
inmunosupresor).
Para Ud.
lector/a: Qué sucede si –por algún motivo desconocido para los investigadores-
se ha incorporado a pacientes muy gravemente enfermos en un estudio de fase II?
La droga lucirá mal, verdad? Cómo podría compensar o corregir este
problema?
¿Si Ud.
debe evaluar una nueva droga anti-cáncer, incluiría en el mismo estudio de fase
II a pacientes recién operadas (se removió todo el tumor de la mama) y a
pacientes con tumor ya no operable o diseminado? Por qué? Qué sería lo
correcto?
Hasta aquí, el
nuevo fármaco "corre solo", es decir, no se compara con el tratamiento estándar.
Sería posible aprobar un nuevo fármaco con sólo los resultados de fase II? En
qué situaciones?
Fase
III
Una vez obtenido
un resultado interesante en una fase II, podría considerarse que el nuevo
fármaco llegó a un cruce de caminos: está listo para desafiar al tratamiento
estándar, o no? Si la respuesta es afirmativa, se diseña un ensayo clínico
comparativo : es la fase III.
En ella, se desea comparar
eficacia y seguridad (o toxicidad, según como desee mirarla) del
nuevo fármaco contra el estándar. Note que eficacia, en este
contexto, tiene una connotación eminentemente comparativa, no absoluta.
A los fines prácticos,
los pacientes (con la enfermedad para la cual el nuevo fármaco se desempeñó bien
en la fase II) serán asignados, sea al nuevo fármaco, sea al tratamiento
estándar. Para que ambos grupos sean comparables, la asignación deberá ser hecha
al azar, es decir que no se puede permitir que ningún factor conocido
determine qué tratamiento recibe un paciente. Estos estudios se llaman
randomizados (del inglés, random = azar) o aleatorizados (en latín,
alea significa: dados). [Recuerda aquello de Alea
jacta est?, los dados están echados, dicen que dijo Julio
César].
Por qué es
necesario que se asigne el tratamiento al azar? Porque de otro modo se
introducirían distorsiones en la comparación. Por ejemplo, si los pacientes en
buen estado fuesen operados, y los pacientes en mala condición clínica no se
operasen, sino que recibiesen la droga nueva... no sería una comparación justa
para la droga nueva.
Un
ensayo en fase III es como una carrera cuadrera contra el
caballo del comisario (el tratamiento estándar). Luego de haber
invertido años de esfuerzo de investigación, y muchos millones, Ud. tiene
derecho a una competición justa: ambos competidores salen de la misma meta
(pacientes en condición comparable; tratamiento asignado al azar), recorren la
misma pista (duración similar para ambas ramas u opciones
terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo que no sea el tratamiento
asignado), y arriban a la misma línea de finish (la evaluación se
efectúa en tiempo y forma similares para ambas ramas). Y qué mejor manera de
garantizar que no habrá preconceptos ni favoritismos, que lograr que ni el
paciente ni el médico sepan qué tratamiento recibe cada paciente (doble
ciego)?
En otras
palabras, no permita que le tiren al bombo su pingo. Que gane el
mejor, pero sin mañas y sin
trampas.
Puede haber
situaciones en que es imposible o impráctico un estudio comparativo a doble
ciego? Brinde ejemplos, por favor. Hasta dónde es capaz de estirarse Ud.
para garantizar el doble ciego? Supongamos que Ud. compara un tratamiento nuevo
(una cápsula roja cada 12 horas) con el estándar (un comprimido verde cada 6
horas). Cómo asegura el doble ciego? Creo que lo que Ud. está por
inventar se llama doble dummy (doble señuelo). Por favor,
invéntelo (de nuevo).
Si
el tratamiento estándar fuese inefectivo, o no existiese, o no hubiese consenso
para consagrar un tratamiento estándar, qué haría Ud? Podría incorporar un
placebo como rama estándar? Sería ético? Por
qué?
Sería posible
diseñar un ensayo de fase III con más de dos ramas, si hubiese sustento
científico para ello? Ejemplo: Tratamiento nuevo A, versus tratamiento estándar
B, versus la combinación de ambos, A + B. Otro ejemplo: Tratamiento A por vía
oral, versus tratamiento A en infusión intravenosa continua, versus tratamiento
estándar B. Estos diseños son interesantes y factibles, pero requieren un número
mucho mayor de pacientes. Es un tema de decisión del equipo de investigadores, y
de quienes subvencionan el
ensayo.
Un ensayo clínico
en fase III es una herramienta de medición comparativa. Tiene una sensibilidad y
una especificidad, que dependen de varios factores.
Supongamos un ensayo de
dos ramas, A versus B. Llamemos alfa a la máxima probabilidad
aceptable de interpretar como diferentes los resultados de las ramas A y
B, cuando en realidad esa diferencia es debida al azar. Un valor de alfa
comúnmente usado es 0.05 (5% de probabilidad de decir –erróneamente- que hay
diferencias). En otras palabras, el valor alfa es la probabilidad máxima de
tener un falso positivo (se publicaría que "el nuevo tratamiento es
mejor" – y no lo es). Qué confusión se causa, no?
Hay otro tipo de error,
aún peor: no darse cuenta que uno tiene entre manos un medicamento ganador.
Llamemos beta a la máxima probabilidad de no reconocer una
diferencia que en realidad existe. Este punto es muy serio: uno dejaría
pasar un auténtico descubrimiento valioso, porque no lo evaluó prolijamente.
Peor aún si el investigador es respetado: podría suceder que el producto fuese
directamente descartado – tanto le creen al Prof. Dr. X (personaje ficticio)...
El error que describe el valor beta es conceptualmente equivalente
a un falso negativo. Uno quisiera correr un riesgo muy bajo de "no ver"
un producto valioso, pero el problema es grande: para bajar el riesgo (para
reducir el beta) es necesario incorporar un número muy elevado de
pacientes. En los mejores ensayos internacionales, el valor beta es de 0.10
(10%), y en muchas ocasiones es de 0.20 (20%). Vivimos sumergidos en la
posibilidad de no ver nuevos desarrollos valiosos. En otras palabras, el
estado actual de cosas pretende defendernos hasta cuatro veces más de un falso
hallazgo (alfa= 0.05) que de no ver un auténtico avance (beta = 0.20).
Por lo anteriormente
expuesto, todo estudio "negativo" merece un escrutinio: Cuál era el "poder
estadístico" del estudio para "ver" una diferencia entre los resultados de las
ramas? El poder estadístico se define como un número, P. P = 1- beta. Si beta es
0.20, entonces el poder es 0.80. Eso significa que el ensayo tiene 80% de
probabilidades de "ver" una diferencia de cierta
magnitud.
Resumiendo: El
número de pacientes (N) necesarios para que un ensayo alcance suficiente
poder estadístico puede (y debe) calcularse antes de que
éste se inicie. El cálculo de N depende de:
·
La magnitud de la diferencia en
resultados (ej. porcentaje de pacientes vivos a 5 años del
tratamiento).
·
El nivel alfa
elegido.
·
El nivel beta elegido;
indirectamente, el poder estadístico deseado.
Si uno
desea alto poder estadístico para una pequeña diferencia esperada entre las
ramas, requerirá tantos pacientes, que quizás el estudio nunca llegue a
completarse (muy costoso, muy prolongado en el tiempo). Por eso, casi todos los
estudios de fase III son multicéntricos : ningún hospital tendría tantos
pacientes elegibles para el ensayo. Frecuentemente, los ensayos son también
multinacionales.
Cuál es
el supuesto básico que justifica éticamente un ensayo de fase III? Que antes de
iniciar el estudio, y según el recto saber y entender de un experto bien
informado, no haya evidencia que indique superioridad de un tratamiento sobre
otro. Es claro: si sabemos con seguridad que uno de los tratamientos ofrecidos
es inferior, no es ético asignar a un paciente a ese tratamiento, y no es ético
tampoco asignarlo al azar, a la posibilidad de tener un tratamiento inferior. De
allí surge la importancia de convocar auténticos expertos en el tema para
diseñar un ensayo en fase III. La rueda, la pólvora, la brújula y el papel ya
fueron inventados...
Todo este desarrollo
tiene riesgos. Avanzar en territorio inexplorado es una aventura. Si uno
quisiese una conducta de riesgo cero, ésta no existe. Quedarse en casa, acostado
en su cama, causa osteoporosis, activa inapropiadamente los mecanismos
trombóticos, y debilita la performance cardiovascular. En los años ochenta,
conocí un Comité de Docencia e Investigación argentino que no quería aprobar
estudios en ese hospital, si un ensayo similar no había sido previamente
publicado...
Una vez
concluido el ensayo, qué sucede?
·
Si el nuevo tratamiento resultó
superior, es probable que sea aprobado para la indicación (patología) en que fue
demostrado superior al estándar (Clink, caja).
[Lo
peor que podría pasar sería que se requiriese un ensayo confirmatorio, para lo
cual sería posible obtener apoyo].
·
Si el nuevo tratamiento fue
inferior, probablemente no sea aprobado, y haya que evaluar si el fármaco nuevo
tiene alguna posibilidad en otra patología (volver a
empezar).
·
Si hubo un empate (el nuevo
tratamiento no es superior al estándar), qué pasa? En realidad, podría ser
legítimamente aprobado si...
Fase
IV
La aprobación de
una droga para su comercialización no significa el fin de la investigación.
Tomemos por ejemplo la aspirina, aprobada en 1899. Tomó hasta la década del 80
para identificar sus propiedades antiagregantes plaquetarias. Y eso abrió otro
horizonte terapéutico y comercial.
En la fase IV
(post-aprobación de la droga para una determinada indicación), se evalúan nuevas
indicaciones aprobables, nuevas aplicaciones. Algunas son muy novedosas y
creativas.
También se
definen áreas no estudiadas previamente (ej. dosificación en ancianos, en niños,
en pacientes con falla renal), y se delinean temas de seguridad de la droga.
Este último punto es fundamental, ya que efectos adversos raros pero dramáticos
pueden no haber sido detectados antes de la aprobación. Recordemos que, en
promedio, menos de 5.000 pacientes han recibido la nueva droga durante la suma
de las fases I, II y III (a veces, el número es mucho menor). En contraste, en
un solo país pueden venderse 20.000 unidades de un nuevo fármaco en el primer
mes de comercialización. En otras palabras, la magnitud de la experiencia
clínica de investigación empalidece ante el enorme número de pacientes expuestos
a la droga desde la comercialización. Por lo mismo, es importante "vigilar" lo
que sucede. De allí la expresión "
Farmacovigilancia".
Se
anima a definir
Farmacovigilancia?
Ahora
bien: quién "fármaco-vigila"? Quién educa a los que "fármaco-vigilan"? Quién
vigila a los que
fármaco-vigilan"?
Continuaremos
próximamente.
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