Analgésicos narcóticos
Uso de opioides orales en el tratamiento del dolor crónico.
Pautas prácticas desde un enfoque farmacológico.

Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo Clínico, CáncerTeam - Equipo Interdisciplinario de Oncología, Bs. As.
Profesor Adjunto, II Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar

Febrero 2005

Nota: Este artículo forma parte del curso a distancia E-Farmaco, para médicos, ofrecido por el Equipo. Para ver información sobre ediciones previas de este curso: http://www.cancerteam.com.ar/cursos39.html. Consultas sobre edición 2005 del curso, via e-mail al autor.

Introducción

Cuando existe la indicación de opioides orales, el conocimiento farmacológico puede ayudar sustancialmente a lograr un apropiado control del dolor, con mínimos o aceptables efectos adversos.

Clasificación y principios básicos

Los opioides pueden dividirse en:

agonistas plenos (morfina, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, metadona, meperidina)
agonistas-antagonistas (pentazocina, buprenorfina, nalbufina)
agonistas parciales (hay superposición parcial entre las dos últimas categorías)
antagonistas (empleados - con extremo cuidado - para revertir situaciones de sobredosis: naloxona ).

No cualquier opioide es apropiado para el manejo del dolor.

En principio, lo recomendable es utilizar AGONISTAS PLENOS, por varios motivos: ausencia de efecto "techo", con lo cual, "más es mejor", y es posible regular o "titular" la dosis para controlar aún el dolor severo. Esto suele lograrse por vía oral (cómoda, simple, barata, y que permite control por parte del propio paciente).

No todos los agonistas plenos son iguales

La morfina continúa siendo la DROGA DE ELECCION en el tratamiento oral del dolor severo asociado a cáncer.

La Organización Mundial de la Salud recomienda un enfoque farmacológico en tres etapas (una 'escalera de tres escalones"), según severidad y respuesta terapéutica, para el manejo del dolor crónico (1).

Etapa 1: Dolor leve. Usar un no-narcótico - típicamente paracetamol, u otro antiinflamatorio no-esteroide: aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etc.
Etapa 2: Dolor leve a moderado: Codeína, oxicodona, tramadol
Etapa 3: Dolor moderado-severo o severo: Morfina, oxicodona, hidromorfona, fentanilo

Las dosis y vías de administración se presentan en la tabla adjunta.

Tabla 1. Equivalencias de dosis orales y parenterales de analgésicos narcóticos *

Drogas recomendadas para uso de rutina:

Drogas para la etapa 2	Vía oral	Parenteral
Codeína	100 mg c/ 4 h	50 mg c/ 4 h
Oxicodona	7.5-10 mg c/4 h	---

Drogas para la etapa 3
Morfina	15 mg c/4 h	5 mg c/4 h
Oxicodona	7.5-10 mg c/4 h	---
Hidromorfona	4 mg c/ 4 h	0.75-1.5 mg c/4 h
Fentanilo	---	50 ug/hr c/ 72 h

*: Las dosis realmente requeridas para aliviar el dolor de un paciente individual pueden variar ampliamente. Es absolutamente necesario titular la dosis en cada paciente. Las dosis provistas son las equivalentes, y no necesariamente coinciden con las recomendadas como óptimas. Fuente: (1).

Sugerencias útiles para calcular equivalencias

Oxicodona y morfina están disponibles en comprimidos o cápsulas, en jarabe/solución, y en comprimidos de liberación lenta (a ser administrados cada 12 hs). La dosis cada 12 horas es tres veces la dosis indicada cada 4 hs.
Cada miligramo de morfina parenteral equivale a por lo menos 3 mg de morfina oral.
Ejemplo: si un paciente recibe 30 mg de morfina oral cada 4 hs, esto equivale a 10 mg de morfina subcutánea cada 4 hs, o bien a una infusión intravenosa continua de 2.5 mg/hora (dosis de 10 mg, dividida por 4 hs = 2.5 mg/hora).
La dosis de fentanilo en parche transdérmico (expresada en ug/hora) es aproximadamente igual a la mitad de la dosis diaria de morfina oral (expresada en mg por día).

La búsqueda de la dosis apropiada

La dosis analgésica inicial debería ser seleccionada en función de la severidad del dolor, y la respuesta (o falta de respuesta) a la terapia previa. La terapéutica debe ser monitoreada en forma continuada - y la dosis debe ser escalada de modo de lograr que el paciente esté libre de dolor.

La dosis que alivia el dolor - ésa es la dosis correcta. Así de fácil.

No hay una dosis analgésica óptima - ni una dosis máxima - para las drogas que corresponden a la Etapa 3.

La vía de administración

        Toda vez que sea factible, se recomienda emplear la vía bucal. Es la más práctica y simple, permite que el paciente tenga un rol activo en su tratamiento, es más barata, y se asocia con menos complicaciones. Hay una variedad de formas farmacéuticas disponibles: para la etapa inicial de titulación (búsqueda de la dosis adecuada), es preferible el jarabe (ej. jarabe de morfina, en concentraciones de 2 a 10 mg/ml), ya que permite un ajuste fino de la dosis.

        Una vez establecida una dosis diaria habitual, puede ser conveniente pasar a formas de liberación lenta (ej. Morfina Long, o Algedol), más costosas y de retardado comienzo de acción, pero que permiten mantener al paciente libre de dolor con dos o tres tomas diarias. El mismo principio rige cuando se ha elegido otro opioide (ej. tramadol).
        Como alternativa viable a las formas de liberación lenta oral, es posible optar por los parches de fentanilo, en la etapa de mantenimiento.

        La vía sublingual minimiza el efecto de primer paso hepático. Es útil en pacientes nauseosos, si bien requiere concentraciones más altas de droga para acomodar la dosis apropiada en un pequeño volumen. Resulta, en mi opinión, más engorrosa que la vía oral. Quien puede deglutir, estará mejor bebiendo su jarabe.

        La vía subcutánea es simple y práctica. Hay experiencia muy interesante en pacientes con mal acceso venoso, en los cuales se ha colocado una aguja Butterfly en el subcutáneo, y se ha efectuado administraciones periódicas (o infusiones continuas subcutáneas), sin un nuevo pinchazo. En esta situación, es crítico manejar volúmenes pequeños de solución de droga.

        La vía oral transmucosa (véase más abajo, sobre el chupetín de fentanilo) es apropiada para dosis de rescate, siempre y cuando se tenga a disposición un opioide potente. El fentanilo es muy apropiado a tal fin.

        La vía intravenosa se usa en postquirúrgicos, en pacientes con deterioro del sensorio o con vómitos. Se prefiere la infusión intravenosa continua, con bomba de infusión. La morfina y otros opioides parenterales son compatibles tanto con solución salina cuanto con dextrosa al 5%. Un motivo de consulta frecuente, de parte de médicos no-oncólogos, gira alrededor del cálculo de la dosis a ser infundida en forma horaria. Para ello, véase el párrafo Sugerencias para el cálculo de la dosis.

        La vía epidural es de manejo del anestesiólogo. En principio, las indicaciones incluyen: dolor de hemicuerpo (ej. pelvis y/o miembros), e intolerancia a los efectos adversos de opioides orales o parenterales. Una gran ventaja de la vía epidural es que la dosis es mucho menor (ej, en el rango de 2 mg de morfina), y que los efectos duran mucho más. La dificultad estriba en mantener el acceso y evitar la contaminación.

        La vía intratecal (ej. via reservorio de Ommaya) es empleada en casos particularmente refractarios. El requerimiento de una intervención neuroquirúrgica hace que su indicación sea infrecuente por parte de oncólogos y otros especialistas del área clínica.

        Los supositorios tienen una absorción errática y son poco prácticos en el uso reiterado.

Fármacos disponibles

        La codeína es un agonista de los receptores mu. Ejerce su efecto analgésico principalmente a través de su conversión metabólica a morfina, en 7-10% (técnicamente, es una prodroga a los fines analgésicos).
Ventajas de la codeína: fácilmente aceptable por los pacientes (da origen a morfina, pero no se llama morfina). No requiere recetario oficial ("verde", triplicado).
Desventajas: costo no despreciable de las especialidades medicinales comercialmente disponibles. Breve duración del efecto analgésico: 3 a 4 horas - múltiples tomas diarias.
Efectos adversos usuales: constipación, boca seca, somnolencia, mareos.
Atención: hay disponible una variedad de combinaciones de codeína + antiinflamatorios no esteroides (AINE), muchas de ellas no recomendables, sin base científica. Por ej: diclofenac (AINE de efecto prolongado) + codeína (efecto breve); ibuprofeno + codeína, etc. La combinación de paracetamol + codeína, al menos reúne dos drogas de efecto breve. En este último caso, el inconveniente es la necesidad de frecuentes tomas diarias (cada 3-4 hs).

        La oxicodona se halla disponible en nuestro país como comprimidos de liberación lenta (Oxycontin NR) de 10, 20 y 40 mg. Sin embargo, es posible prescribirla en forma magistral (para su preparación en forma individual) en forma de jarabe o cápsulas.
        En la forma de liberación lenta, el efecto se inicia en 2-3 hs, y dura entre 8 y 12 hs. Esta forma farmacéutica es relativamente costosa - un 25% más que las formas similares de morfina de liberación lenta, aprox 130 pesos por envase (con una dosis usual, son $ 200 -260 mensuales en analgésicos).

        La hidromorfona exhibe como principal ventaja su mayor solubilidad en soluciones acuosas (seis veces superior a la de la morfina).

        El fentanilo es muy potente, está disponible en forma inyectable (infrecuentemente utilizado por el oncólogo por vía parenteral, ya que hay depresión respiratoria) y en parches transdérmicos (Durogesic). Indudablemente, la vía transdérmica tiene ventajas en pacientes con dificultades para la deglución cuyo dolor se mantiene estable, pero considero que el costo es elevado (ver Tabla 3). El punto adicional es que - por su propio diseño, el parche de fentanilo libera LENTAMENTE el analgésico a la sangre. Por lo tanto el parche debe emplearse en el mantenimiento. Insisto: NO SE DEBE INICIAR EL TRATAMIENTO CON PARCHES DE FENTANILO SOLAMENTE - tarda días en alcanzar un equilibrio, y dificulta marcadamente el ajuste de dosis de analgésico que todos debemos realizar al comienzo del tratamiento.
        La prescripción de fentanilo requiere formulario oficial ("verde", por triplicado).

Novedad: Recientemente se ha aprobado en EEUU un "chupetín" de fentanilo (Fentanilo oral transmucoso), para el tratamiento del dolor que aparece abruptamente ("breakthrough pain"). La idea es: fentanilo es unas cien veces más potente que la morfina, y mucho más liposoluble. Por tanto, la vía transmucosa oral (chupar el chupetín de fentanilo) genera alivio del dolor en un par de minutos, tan rápido como morfina intravenosa.

La metadona es un agonista pleno mu, de buena biodisponibilidad por vía oral, vida media larga (15-40 hs, en contraste con la morfina, que tiene una vida media de 2-3 hs). La prolongada vida media implica largo tiempo hasta el estado de equilibrio (estado estacionario) y el riesgo de acumulación de droga. La mayor parte de la droga se excreta como metabolitos inactivos, por lo que es apropiada en pacientes con moderado deterioro de la función renal. Se recomienda controlar de cerca a los pacientes, debido a la posibilidad de toxicidad acumulativa.

        El tramadol (Tramal NR y otros) es un agonista de los receptores mu, que adicionalmente inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Este fármaco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de dolor moderado a moderadamente severo. La eficacia analgésica de 50 mg de tramadol es equivalente a la de 60 mg de codeína (2). En nuestro país hay disponible: solución para uso oral, comprimidos, comprimidos de liberación lenta de 100, 150 y 200 mg, y ampollas para inyección.
        Los efectos adversos del tramadol incluyen: náusea, mareos, sedación, cefalea y constipación.
        Los pacientes con cáncer con mayor probabilidad de beneficiarse con el uso del tramadol incluyen aquellos con dolor leve a moderado que no se alivia con paracetamol, y/o que no pueden tolerar antiinflamatorios no esteroides, y que desean postergar el uso de narcóticos más poderosos.

Fármacos desaconsejables para el tratamiento del dolor

        La meperidina (Demerol y otros) NO ES RECOMENDABLE en el tratamiento del dolor crónico, porque da origen a un metabolito neurotóxico (nor-meperidina, generado en el hígado), de vida media larga (30 horas) y excreción renal como droga activa. Por lo tanto, tiene inconvenientes en ancianos y en pacientes con deterioro de la función renal. En estos casos, es frecuente observar delirio, alucinaciones y - en ocasiones - convulsiones. Meperidina: es para evitarla. En mi opinión, su única ventaja es que "no se llama morfina"… Pobre ventaja.

Tabla 2. Narcóticos NO RECOMENDABLES para el manejo del dolor crónico.

Fármaco	Motivos
Propoxifeno (Klosidol y otros)	Vida media larga – acumulación de efectos Vida media larga – tiempo prolongado hasta equilibrio de concentraciones plasmáticas Norpropoxifeno: excreción renal, vida media larga, puede acumularse excesivmente en ancianos. Efecto “techo” : no es útil en dolor severo Combinado con dipirona o con ibuprofeno a dosis fijas: potencial de irritación gástrica Muy raramente: agranulocitosis (por dipirona asociada).
Nalbufina (Nubaína)	Agonista kappa/ agonista parcial o antagonista mu: puede precipitar síndrome de abstinencia en pacientes correctamente tratados con morfina, oxicodona o fentanilo. Frecuente disforia.
Buprenorfina (Temgesic,Magnogen)	Idem nalbufina
Meperidina (Demerol y otros)	Metabolito neurotóxico (nor-meperidina) de vida media prolongada (30 hs) y excreción renal: Riesgo de alucinaciones y convulsiones en pacientes añosos y/o con deterioro de la función renal.
Metadona?	Opiniones divididas. Preocupación por su vida media prolongada (40 hs) y la posibilidad de acumulación de efectos. Poco útil para el inicio del tratamiento (lento inicio de efecto analgésico).

Pasar de un narcótico a otro

        Al pasar de un analgésico narcótico a otro, es fundamental conocer las equivalencias de dosis (entre drogas, y según las vías de administración). Por favor, rever la Tabla 1.

Tolerancia a los efectos analgésicos

        En general, debería poder manejarse titulando la dosis, es decir, incrementándola progresivamente. Por este motivo, es muy importante haber seleccionado un fármaco que permita el escalamiento de dosis en un amplio rango, y que no presente efecto "techo".
        Otra posibilidad es la "rotación de opioides", que se basa en sustituir un narcótico por otro (siempre agonistas plenos). A la hora de decidir la rotación de opioides, es importante valorar que habrá un período de "titulación" en el cual el control del dolor requerirá un importante esfuerzo por parte del paciente y de su familia. Por este motivo, siempre es recomendable asegurarse que se ha explorado correctamente la curva dosis-respuesta con el narcótico que se viene usando (incluyendo el uso de la vía parenteral), antes de efectuar la rotación de opioides. En mi opinión, la rotación de opioides es más apropiada cuando hay efectos adversos centrales que no pueden ser controlados con modificaciones del esquema posológico o con el empleo de formas farmacéuticas de liberación prolongada.

Prevención y tratamiento de los efectos adversos

        Los efectos adversos de los narcóticos son bien conocidos, dosis-dependientes, y controlables. Por lo tanto, es nuestro deber moral y profesional poner en marcha los mecanismos para evitarlos o mitigarlos.

Constipación	Prescribir un laxante apropiado desde el inicio del tratamiento. Frecuentemente se requerirá un purgante (sen, cáscara sagrada) o un laxante osmótico. La manipulación de la dieta (agregado de fibra) es insuficiente para prevenir la constipación por narcóticos. No se establece tolerancia para la constipación.
Náusea y vómito	Prescribir un antiemético antes de la primera dosis. Idealmente, mantener el antiemético por el primer día de uso de narcóticos: luego se establece tolerancia para el efecto emetizante.
Somnolencia	Este efecto es típicamente dosis-dependiente, y se asocia con concentraciones elevadas de droga en el pico plasmático. El uso de preparaciones de liberación lenta (comprimidos; parches) puede mitigar este efecto adverso. En ocasiones, puede ser necesario emplear estimulantes (consumo de bebidas con xantinas, prescripción de metilfenidato [Ritalina NR] u otro estimulante central). En casos severos, se utiliza naloxona (ver Depresión respiratoria).
Depresión respiratoria	Raramente es de severidad tal que requiera intervención urgente. Inicialmente, se suspende la administración de narcótico, y se evalúa la severidad del cuadro (en los casos leves, se controla y se estimula gentilmente al paciente hasta que se restaure una mecánica apropiada). En casos severos, se administra naloxona intravenosa, diluida, según protocolo institucional, en forma lenta y fraccionada (para evitar un síndrome de abstinencia). Recuérdese que la naloxona tiene vida media breve.
Potencial adictivo	Es de nula importancia práctica en pacientes con graves enfermedades crónicas (ej. neoplasias). Una revisión de más de 11.000 historias clínicas reveló 4 (cuatro) casos de adicción en pacientes con cáncer tratados con narcóticos (2).

La preocupación por una posibilidad hipotética, rarísima, de generar adicción franca, jamás debería conspirar contra el apropiado alivio del dolor, al cual todo paciente tiene derecho.

Tabla 3. Costos de analgésicos narcóticos y sus antagonistas *

	Por día	Por mes**
Morfina clorhidrato
1 ampolla x 10 ml:	10 a 26 60 a 130	900
2% jarabe x 1 litro:	40,00 a 80,00	80
Morfina sulfato
30 mg x 30 comp liberación lenta:	206,57	413
Fentanilo
5 parches x 50 mcg/h:	665,00	1.300-2.000
5 parches x 75 mcg/h:	925,66	1.900-3.000
Oxicodona
20 mg x 30 comp liberación lenta:	217,00	434
40 mg x 30 comp liberación lenta:	326,00

Codeína + Paracetamol
Con 60 mg codeína , x 20 comp:	68,00	680
Naloxona
0.4 mg ampolla #	22,50

Fuente: Manual Farmacéutico. www.alfabeta.net consultado 17/02/2005.

Precios de venta al público en la República Argentina, en pesos. No incluye descuentos aplicables por Obra Social (debería estar cubierto 100% para pacientes con dolor crónico oncológico) u otros.

#: cálculo de costo unitario, ya que se expende x 10 amp, a $ 225,00

** estimación de costo mensual: 30 días de tratamiento a una dosis usual, a valores de lista al público, sin descuentos.

A la hora de prescribir

        Cualquier médico puede prescribir opioides legalmente. Si se trata de un paciente ambulatorio, o si la farmacia del hospital o sanatorio tiene que enviar a comprar el narcótico fuera de la institución (ej. parches, o comprimidos de liberación lenta), se hace necesario llenar el formulario oficial (recetario verde, o recetario por triplicado). Puede adquirirse en el Ministerio de Salud y Acción Social - trámite no personal, basta un recetario firmado expresando: Solicito un recetario oficial de estupefacientes - así es como los llama la legislación. Hay recetarios de 10 y de 20 recetas.
Pauta útil: los visitadores médicos de diversos laboratorios que comercializan opioides, se ofrecen de buena gana para hacer el trámite por Ud.
Nota: es de buena práctica anotar el diagnóstico del paciente en la hoja que queda para Ud. Las otras dos copias las lleva el paciente: una queda archivada en la farmacia, la otra se remite a Salud Pública. Una crítica a este sistema es que la disponibilidad de recetarios oficiales actúa como factor limitante (otro más!) del acceso a la apropiada analgesia.(Nada de esto es necesario en EEUU). El temor de facilitar la derivación de opioides así prescriptos hacia el narcotráfico no se ha visto materializado en nuestro medio ni en otros países (los narcotraficantes parecen no preocuparse mucho por no tener recetario oficial).

Si le parece que la toxicidad es excesiva

        Recuerde que los efectos son reversibles, y con la mayoría de las preparaciones el problema es reversible en unas pocas horas (excepto metadona, los parches de fentanilo, y los comprimidos de liberación lenta). Ante la duda, no se olvide de oxigenar apropiadamente a su paciente. Además (y muy importante): HAY ANTIDOTO: naloxona.
        La naloxona es un antagonista competitivo mu, kappa y delta. Esto significa que a mayor dosis, mayor reversión de los efectos del opioide. Pero en casos de intoxicación mixta (ej. opioides y alcohol) no revertirá los efectos depresores no debidos al opioide.
        Si va a emplear naloxona, dilúyala en 10 ml de solución salina, y comience inyectando de a medio ml por vía intravenosa. Suspenda la inyección al notar mejoría del sensorio. No use de más: puede provocar un severo cuadro de abstinencia, con reaparición de intenso dolor, delirio y excitación. Recuerde que el efecto de la naloxona es breve. Controle periódicamente a su paciente. Todo este manejo (naloxona y Cía) se hará en internación.

        No tenga temor. Sólo esté alerta. Recuerde que no hay muchos analgésicos que tengan antídoto disponible. Con los opioides, Ud. está más seguro de lo que cree - si no se distrae.

"Cómo lo haría yo"

        Seguramente hay muchos enfoques apropiados para el tratamiento oral con narcóticos. El texto siguiente es un resumen del enfoque empleado en mi práctica.

Preferiría "navegar" por la etapa de ajuste inicial de dosis de analgésico, empleando una droga de vida media corta (morfina jarabe), para así establecer el requerimiento diario. Recomiendo premedicar con metoclopramida oral (30 mg) para proteger al 10-15% de pacientes que vomitarían con la primera dosis de morfina. Al segundo día de tratamiento con morfina, discontinuaría la metoclopramida.
Una vez definido el requerimiento diario, pasaría a un producto de efecto más prolongado (morfina u otro agonista pleno (oxicodona) en comprimidos de liberación lenta, o bien metadona - de vida media larga-, o parches de fentanilo). Indicaría al menos el 80% del requerimiento diario en UNA de las formas anteriormente mencionadas, y dejaría indicaciones de un producto de efecto rápido y corto (morfina jarabe) para cubrir el dolor incidental o "breakthrough" (llamemos a estas dosis, terapia de "rescate").
Laxante, siempre un laxante. Desde el comienzo.

Recordemos dos puntos importantes:

Pensar en morfina oral como analgésico inicial en dolor severo. La "escalera" de selección de analgésicos de la Organización Mundial de la Salud (primero, antiinflamatorios no esteroides, luego opioides débiles, luego opioides "fuertes") es una buena guía en general, pero en casos de dolor severo, muchos expertos inician tratamiento con morfina oral para obtener rápido control del dolor.
No utilizar drogas que tengan "techo" o límite superior en su efecto analgésico (agonistas parciales) ni drogas que puedan precipitar abstinencia en pacientes que venían recibiendo dosis apropiadas de opioides fuertes (agonistas- antagonistas).
Desafortunadamente, algunos de estos agonistas-antagonistas son ampliamente prescriptos por motivos extra-médicos (un motivo muy importante puede ser la posibilidad de prescribirlos con receta simple). Es importante no caer en esta trampa: los medicamentos buprenorfina (Temgesic, Magnogen), nalbufina (Nubaína y otros) exhiben importantes limitaciones y NO SON ADECUADOS para el tratamiento del dolor crónico severo asociado a cáncer, porque:
1. Tienen efecto "techo" (no son suficientemente efectivos en dolor severo).
2. Precipitan síndrome de abstinencia en los pacientes correctamente medicados con morfina u otro opioide "fuerte" (agonista pleno), tal como fentanilo o metadona.
3. No hay formas farmacéuticas orales (jarabe, comprimidos), sino sólo inyectable (nalbufina) o sublingual e inyectable (buprenorfina).

Conclusión

Tenemos herramientas apropiadas para controlar eficazmente el dolor de 90/95% de los pacientes con dolor crónico severo. Esta aseveración es particularmente cierta en pacientes con cáncer, en tanto que el dolor neuropático es menos sensible al efecto de los opiáceos.
Habiendo medios accesibles, el control del dolor se constituye en un imperativo moral para los médicos. Se puede, por tanto se debe controlar el dolor. Una sugerencia es implementar mecanismos para hacer visible el dolor de los pacientes: colocar el puntaje de dolor (análogo visible, u otro indicador) en un lugar prominente de la historia clínica, de los formularios de hospital de día, y considerarlo en el mismo nivel que se brinda a los signos vitales. Hacer visible el dolor es la primera medida para hacernos cargo de él.

Referencias comentadas (y recomendadas)

Levy M.H. Treatment of cancer pain. N Engl J. Med. 1996; 335: 1124-1132.
Clara revisión sobre criterios de uso de narcóticos y no-narcóticos en el dolor asociado al cáncer, escrito por un experto reconocido.
Porter J, Jick H. Addiction rare in cancer patients. N Engl J. Med. 1981; 302: 123.
Se revisó unas 40.000 historias clínicas. De 11.700 pacientes con cáncer que recibían narcóticos, sólo 4 (cuatro) desarrollaron criterios de adicción. Un clásico en una breve carta al Editor.