Vacunas en la terapia del cáncer

Vacunas en la terapia del cáncer

Dr. Pedro M. Politi
Oncólogo Clínico, CáncerTeam - Equipo Interdisciplinario de Oncología, Bs. As.
e-mail: cancerteam@fibertel.com.ar

        Las vacunas fueron inicialmente desarrolladas para la prevención de las enfermedades infecciosas, con gran éxito. Una parte de este resultado se debió a que los gérmenes (virus, bacterias, parásitos, etc) son muy diferentes a los humanos, y por lo tanto es relativamente fácil "capacitar" al sistema inmunológico humano para que reaccione ante esos agentes extraños. La situación es mucho más compleja cuando se pretende que ese mismo sistema inmunológico humano pueda discriminar entre dos células humanas, una sana y otra, maligna (cáncer).

        Por los últimos quince años ha venido creciendo la expectativa de hallar tratamientos eficaces contra el cáncer basados en la manipulación inmunológica. Esta percepción muestra altibajos, y quizás valga la pena compararla con la enorme expectativa depositada en las investigaciones con la terapia génica, otra "modalidad-estrella" de la investigación oncológica que enfrente dificultades: en ambos casos, la tarea resulta más compleja que lo inicialmente estimado. Es posible que algunos de los escollos ayuden a mejorar el enfoque utilizado, y lo cierto es que de la diversidad de productos en investigación, hay que valorar a cada uno por sus resultados. No sería aceptable ni científicamente seria una declaración general del estilo "las vacunas son útiles" o "no son útiles".

        A modo de aclaración inicial, recordemos que hay dos grandes grupos de vacunas: aquellas dirigidas a prevenir la aparición de una enfermedad maligna (es el caso de las vacunas contra el virus HPV, causante del cáncer de cuello de útero), y otras, desarrolladas para tratar un cáncer ya establecido, estimulando una respuesta inmune contra el tumor.

        Estas respuestas inmunes contra el tumor pueden ser llevadas adelante por anticuerpos específicos (en modo similar a como funciona la mayoría de las vacunas contra infecciones: anti-polio, antitetánica, anti-sarampión, etc), o bien por células "capacitadas" para esa función (linfocitos T, principalmente). Este último mecanismo es el que (en la prevención de infecciones) usa la vacuna antituberculosa, BCG. La mayoría de las investigaciones se orienta a estimular este último mecanismo, llamado "inmunidad celular". Las células deben reconocer moléculas específicas del tumor (llamadas antígenos) y sufrir procesos de activación. Estudios en ratones de laboratorio mostraron que el subgrupo de linfocitos T conocido como "CD8" juega un rol más importante en el rechazo del tumor que el subgrupo denominado "CD4". Como comentario lateral, los linfocitos CD4 son los preferentemente atacados por el virus VIH o HIV, causante del SIDA.

        Los linfocitos CD8 reconocen fragmentos de los antígenos tumorales mediante un complejo grupo de proteínas llamadas "de histocompatibilidad", responsables también de reconocer o rechazar un trasplante.

        Para desarrollar una vacuna anti-cáncer es necesario:

identificar un antígeno específico del tumor
asegurar que ese antígeno va a ser "presentado" a las células que deben reconocerlo
asegurar que estas células van a "capacitarse" para actuar ante la aparición del antígeno
garantizar que como resultado de la interacción entre la célula "capacitada" y el tumor se producirá la destrucción de este último
evaluar inicialmente la vacuna en animales, para documentar que es segura
evaluarla en humanos, inicialmente en pocos pacientes, para garantizar la seguridad y factibilidad, y posteriormente, en un estudio de gran número de pacientes, en el cual se compare la vacuna con la terapéutica ya establecida para el tumor de que se trate (estudio comparativo o controlado).

        Una estrategia utilizada para avanzar en el desarrollo de vacunas antitumorales es realizar estudios en ratones de laboratorio. Sin embargo, los ratones y los humanos no siempre reaccionan igual. Además, cada tipo de tumor (y también, cada individuo con tumor) es diferente, y responde de una forma diversa a una intervención como la vacuna.

La experiencia con el melanoma, un tumor maligno de la piel

        El melanoma ofrece numerosas ventajas y oportunidades para evaluar vacunas anti-cáncer. En primer lugar, los nódulos tumorales son visibles en la piel, lo que facilita la evaluación (por ejemplo, con series de fotografías). En segundo lugar, los tratamientos disponibles para el melanoma avanzado, con metástasis, son tóxicos, y hay un interés médico y social en desarrollar opciones de tratamiento más gentiles y tolerables. En tercer lugar, las terapias disponibles hoy en día (para la enfermedad avanzada) todavía dejan mucho que desear en cuanto a eficacia. Finalmente, hay numerosas evidencias que indican que el melanoma podría ser sensible a manipulaciones inmunológicas - si bien los resultados actuales son modestos en este sentido.

Melanoma: estudios iniciales versus resultados en estudios comparativos

        Entre las numerosas vacunas evaluadas se halla la basada en gangliósido GM2. Los gangliósidos son sustancias que forman parte de las membranas celulares. En estudios preliminares, diversas formulaciones de vacunas basadas en este y otros gangliósidos estimularon la producción de anticuerpos anti-melanoma. Podría argumentarse que los anticuerpos no siempre exhiben la capacidad de modificar el curso del melanoma. En algún ensayo clínico no-comparativo, la revisión de resultados mostró que entre todos los pacientes tratados con este tipo de vacuna, aquellos que elevaron su nivel de anticuerpos anti-gangliósido en sangre tuvieron mejor evolución que los que no lo hicieron. Esta observación debe tomarse con cuidado, ya que no permite documentar eficacia, sino que señala una posibilidad a evaluar en un estudio comparativo entre dos o más terapias. Se pensó que si se tomaban pacientes con el melanoma ya operado (es decir, libres de cáncer visible o detectable) pero con alto riesgo de recaída, la vacuna tendría la mejor oportunidad de mostrar su eficacia. En un estudio comparativo (llamado E 1694), la vacuna fue inferior al tratamiento estándar post-operatorio (interferón en altas dosis). Esta experiencia indica que los resultados iniciales deben ser corroborados con estudios de tipo comparativo, en que se enfrente la terapia experimental con la ya establecida.

        Sin embargo, no hay una, sino numerosas vacunas anti-melanoma en investigación, y más de una basada en gangliósido GM2. Una de éstas, fruto de un desarrollo cubano, ha alcanzado recientemente la autorización para continuar los estudios en pacientes en EEUU, en lo que representa un reconocimiento al trabajo previo efectuado por investigadores cubanos y argentinos con esta vacuna. Habiendo señalado este hecho favorable, cabe indicar que la vacuna continúa en etapa de investigación (no ha sido aún aprobada).

Tipos de vacunas

        Con el objetivo de promover una respuesta anti-tumoral por parte del sistema inmunológico, se han ideado diversos tipos de vacunas; cada una de ellas tiene sus ventajas y desventajas:

Vacuna con células completas, lisadas (destruidas). Este enfoque gozó de popularidad por varios motivos: se extraen células del tumor presente en cada paciente individual (terapia individualizada), se las procesa y se las une a una sustancia (llamada "adyuvante") que estimula inespecíficamente la respuesta inmune. Este detalle no es menor, ya que los adyuvantes difieren en su toxicidad y efectividad para generar respuesta inmune. El problema con el enfoque individualizado es su dificultad para generalizarlo: si "cada paciente es un mundo", ¿cómo se extrapolan los resultados? Además, este enfoque es muy laborioso y de alto costo. No todos los tumores son igualmente aptos para preparar un "lisado" útil.
Vacuna con antígenos obtenidos de células tumorales en cultivo. En realidad, un cultivo de células tumorales debe provenir de algún tumor, de un paciente. Por lo tanto, estaríamos vacunando a muchos pacientes contra los antígenos del tumor del paciente-fuente inicial. Y no se puede garantizar la presencia de los mismos antígenos en los tumores de otros pacientes. En otras palabras, el desafío es identificar "antígenos comunes" a la mayoría de los melanomas (por ejemplo). También persiste la importancia de la selección del "adyuvante" apropiado. Una de estas vacunas, desarrollada comercialmente, y en etapa investigacional, se llama Melacine, y su estudio en etapa post-quirúrgica en melanoma no fue auspicioso. Otra preparación comercial (Canvaxin) de células de melanoma, combinadas con BCG y tratadas con irradiación (para remover riesgos biológicos) se halla en etapa de evaluación comparativa.
Vacuna con ADN (la molécula portadora del código genético de la célula) de tumor. Este enfoque es diferente al anterior, en que el antigeno era una proteína o una serie de proteínas.
Vacunas genéticamente modificadas. Estas vacunas utilizan elementos de la "terapia génica": se toman células de un tumor maligno, se las procesa para insertarles un gen, de modo que expresen una cierta proteína que las haga ser más efectivas como vacuna. En un caso, se insertó el gen de una molécula que puede amplificar la respuesta inmune, llamada GM-CSF.
Vacunas basadas en péptidos. Se llama péptidos a fragmentos de proteínas, es decir, a moléculas más pequeñas. Se especula que algunos péptidos de secuencia apropiada podrían ser más eficazmente reconocidos por el sistema inmune. Estas vacunas requieren varios años de investigación antes de poder emitirse opinión.
Vacunas basadas en antígenos tumorales específicos. Algunas de ellas se encuentran en etapas avanzadas de investigación clínica. Por ejemplo, hay una serie de vacunas contra el cáncer de próstata que se basan en la molécula de la proteína marcadora, PSA. Otras vacunas contra cáncer de mama toman la proteína marcadora HER2-neu. Otra vacuna comercial (Theracin), de origen cubano, busca inmunizar contra un factor de crecimiento tumoral, llamado EGF (por: factor de crecimiento epidérmico). Un ensayo clínico resultado de un desarrollo de investigación de científicos de la Facultad de Medicina de Mendoza utiliza otras proteínas que modulan la respuesta inmune, llamadas "proteínas de golpe de calor" (hsp), y se halla en etapas precoces de su evaluación clínica, pero representa una posibilidad concreta de participar en tales estudios y tener acceso a nuevas terapias. Por supuesto, sin garantía de eficacia, ya que justamente se trata de una investigación clínica para establecer si es tolerable y si genera respuestas.
Vacunas con células dendríticas. Las células dendríticas son las que "presentan" el antígeno al resto del sistema inmune (en especial, a los linfocitos) de modo de iniciar el reconocimiento y respuesta. Esto implica colectar esas células (típicamente de la sangre del paciente, con un procedimiento especializado llamado "féresis"), exponerlas al antígeno seleccionado para "capacitarlas" y reintegrarlas al paciente, por vía subcutánea u otra. Hay una variedad de estas vacunas (una de ellas, con PSA) en estudio en diversas enfermedades malignas. Algunas son desarrolladas por compañías comerciales, y otras, por instituciones públicas de investigación. Dado que las compañías comerciales tienen por objetivo obtener ganancias, es conveniente ser extremadamente cuidadoso para no reaccionar irreflexivamente ante eventuales anuncios a los medios, respecto de "éxitos". Recordemos que ante tales comunicados, suben las acciones de la compañía, y a veces, los resultados nunca se publican en revistas médicas, con lo que no hay posibilidad de examinar si las declaraciones son ciertas y fundadas.

En resumen: queda un largo camino por delante. Vale la pena manternerse "en contacto".

Buenos Aires, marzo 7 de 2005.

Referencia bibliográfica

Restifo NP, Lewis JJ. Therapeutic Vaccines. En: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (editors). Cancer. Principles and Practice of Oncology. 7th Edition. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia; 2005: pp 2846-2856.