Durante décadas, la cirugía radical (esofagectomía) fue la terapia estándar del cáncer de esófago. Sin embargo, la mortalidad y graves complicaciones asociadas con el procedimiento, así como el drástico impacto en la calidad de vida de los pacientes supervivientes brindó el ímpetu para que investigadores clínicos de diversos países buscaran alternativas terapéuticas para esta enfermedad.

 

            Los avances que se analizarán en párrafos siguientes se lograron durante años en que se mostró un dramático cambio en la proporción de los dos tipos histológicos predominantes del cáncer de esófago. En efecto, se observó un crecimiento sin precedentes del adenocarcinoma esofágico, o más propiamente, del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica – una de las neoplasias sólidas de más rápido incremento en incidencia en las últimas décadas. Esto obligó a discriminar el porcentaje de pacientes con una y otra histología en los ensayos clínicos.

 

            Numerosos enfoques basados en una única modalidad terapéutica fracasaron: así, la radioterapia sola tiene una tasa de sobrevida a cinco años de 0 (cero) a 10%, documentada en ensayos clínicos[1] [2]. Más recientemente, la rama de radioterapia sola del ensayo norteamericano RTOG 85-01 (64 Gy en fracciones de 180 a 200 cGy diarios) tuvo una sobrevida a tres años de 0% (cero) [3].

 

            Del mismo modo, la quimioterapia sola, con diversas combinaciones de nuevos y antiguos fármacos citotóxicos, no alcanza a erradicar toda la enfermedad, y se asocia con una alta tasa de fracaso local.

 

            El siguiente paso conceptual fue diseñar secuencias de tratamiento: quimioterapia o radioterapia pre-operatoria, con el objetivo de reducir el volumen tumoral y (al menos, en el caso de la quimioterapia), tratar eventuales focos metastásicos subclínicos. Nuevamente, ensayos controlados con asignación al azar de los tratamientos (aleatorizados) no mostraron ventaja en sobrevida para estas terapias preoperatorias, en comparación con ir directamente a la cirugía.

 

            Se argumentó que la cirugía no solamente serviría para controlar el tumor primario, sino también para remover metástasis en ganglios regionales (próximos al tumor) y para determinar con precisión la extensión (estadío) de la enfermedad. La intervención del cirujano dejaría bien en claro qué pacientes tendrían enfermedad limitada y por lo tanto, más probabilidades de curación o sobrevida prolongada, y quiénes tendrían alto riesgo de recaída local y enfermedad metastásica, permitiendo administrar terapias post-operatorias en forma más racional.

            Lamentablemente, tanto la radioterapia sola como la quimioterapia sola fueron inefectivas para prolongar la sobrevida, cuando se las usó separadamente en el post-operatorio.

 

            En resumen, el enfoque de modalidad única resultó inefectivo como alternativa a la cirugía.

 

            La quimio-radioterapia combinada, simultánea, administrada en el postoperatorio, mostró superiores resultados que solamente observación, pero hubo un solo ensayo clínico aleatorizado exitoso (ensayo INT 116) [4] luego de muchos años de intentos fallidos, y además, sólo es válido para pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, en quienes probablemente se halle una biología tumoral particular. Por otra parte, este tipo de estrategia complementaría la cirugía, y de ningún modo buscó erigirse en alternativa a la misma.

 

Luces y sombras de la cirugía radical en cáncer de esófago

 

            Si bien no hay duda que la cirugía logra el cometido de remover la enfermedad macroscópica y definir la extensión de enfermedad, hay actualmente diversas tecnologías sofisticadas de estadificación, de tipo no invasivo, que con alta confiabilidad permiten evaluar la extensión de enfermedad, tanto local como a distancia. La tomografía computada helicoidal, y en particular la tomografía de emisión de positrones (PET) con el radiofármaco ¹⁸F-deoxi-glucosa (FDG) identifica sectores o nódulos hipermetabólicos en forma muy precisa y confiable, a partir de un diámetro de 1 cm, con un único estudio no invasivo. La evaluación de la penetración tumoral en el esófago puede realizarse con la eco-endoscopía, la cual además visualiza adenopatías regionales. En resumen: una eco-endoscopía puede identificar, por ejemplo, un tumor del esófago distal que compromete la adventicia (T3) y tiene ganglios regionales de tamaño anormal (N1), en tanto que el PET puede confirmar que no se hallan focos hipermetabólicos más allá del tumoral (M0). Las tomografías computadas corroboran ausencia de metástasis pulmonares, derrame pleural, metástasis hepáticas o adenopatías celíacas visibles. Con estos estudios, queda completamente estadificado el paciente.

 

            Ciertamente, la cirugía es una terapia que logra remover el tumor primario y sus ganglios regionales en un solo procedimiento, que restituye a la vez el tránsito digestivo, creando una nueva comunicación o conducto, que anastomosa (conecta) la faringe con el intestino (interposición) o con un sector del estómago. Hay dos abordajes: el más usado es la esofagectomía trans-hiatal, o THE (por su sigla en inglés) en que se realiza una incisión lateral en el cuello y varias pequeñas para exploración laparoscópica en abdomen. Si no hay enfermedad diseminada o irresecable, se abre el abdomen, se remueve el esófago y se anastomosa el tubo digestivo con la faringe en el cuello. El principal problema local es la pérdida de fluidos o falla en la sutura cervical, que puede requerir reoperación. Además, riesgos de sangrado, complicaciones cardiovasculares o cerebrales, embolia pulmonar, neumonía, shock, sepsis, etc.  El abordaje trans-torácico (TTE) requiere una toracotomía amplia oblicua, y expone muy bien el esófago torácico. Se asocia con más dolor postoperatorio, mayor riesgo de complicaciones, más prolongada estadía en terapia intensiva e internación, y mayor mortalidad.

 

            Los resultados a largo plazo de la cirugía esofágica radical dependen de la condición física de los pacientes operados (selección de pacientes), de la habilidad, equipamiento y experiencia del equipo quirúrgico (y del número de intervenciones anuales de este tipo realizadas por el equipo: hay un claro “efecto del volumen de cirugías” sobre la calidad y los resultados). Las series norteamericanas y europeas exhiben tasas de mortalidad variables entre 10% (el promedio histórico) y series más pequeñas que publicaron 5% y hasta 1.1% de mortalidad en pacientes muy seleccionados [5]. La tasa de complicaciones graves, que requieren prolongación de internación, o reinternación, o reoperación o respirador (neumonía, absceso subfrénico, empiema, insuficiencia respiratoria, pérdida en la anastomosis) fluctúa entre 30 y 50%, y la sobrevida a 5 años ha sido estimada entre 20 y 45% en diversas series, con ambas histologías (adenocarcinoma y epidermoide) y con tumor en esófago alto, medio o bajo. Estos datos podrían tener divesos sesgos, por limitarse en el tiempo, o por provenir de una única institución y haber seleccionado los pacientes con menor riesgo. Una evaluación comparativa asignó 220 pacientes con tumor esofágico (adenocarcinoma) de tercio medio o bajo a realizar cirugía por abordaje THE o TTE [6] y halló que si bien la TTE recuperaba más ganglios torácicos y tenía mayor mortalidad, a largo plazo los resultados eran similares: una sobrevida libre de recaída de 1.4 versus 1.7 años (THE versus TTE, respectivamente) y una sobrevida global mediana de 1.8 versus 2.0 años.

 

            En otras palabras, la cirugía como modalidad única cura a muy pocos pacientes, aún habiendo sido cuidadosamente seleccionados. El desarrollo de enfermedad metastásica es la causa más importante de muerte, pero la recaída local-regional es un factor importante en el deterioro de la calidad de vida y sufrimiento de los pacientes. ¿Qué hacer?

           

            Los resultados de la cirugía en enfermedad avanzada (pero no metastásica) la muestran más bien como un intenso tratamiento con resultados mayormente paliativos para la mayoría de quienes se someten a ella (es decir, muy pocos se curan o viven 5 años o más).

 

            La gran mayoría de los pacientes operados por cáncer de esófago no sobreviven largo tiempo luego de tal operación.

 

            Si la cirugía es un procedimiento tan duro, cruento y riesgoso, y muy pocos se curan con ella… ¿por qué continuar recomendándola? [7]. Hay una pequeña y selecta minoría (pacientes con cáncer esofágico alto, o con tumor pequeño, que no atravesó toda la pared y no ha comprometido ganglios de ningún tipo) que tiene su mejor chance en la cirugía. El resto – desafortunadamente, la abrumadora mayoría de los pacientes – tiene pocas perspectivas de vivir dignamente, o de sobrevivir siquiera, con la cirugía. Si es que califican para ella.

 

 

 

Quimio-radioterapia combinada como tratamiento definitivo en cáncer de esófago – sin cirugía. Luces y sombras

 

            Comencemos con algunas clarificaciones: el objetivo es la curación, o la mayor prolongación de la sobrevida en condiciones dignas. Se trata de los pacientes que tienen enfermedad invasiva (no meramente carcinoma in situ), pero no-metastásica, y que no han recibido ningún tratamiento previo para su enfermedad maligna.

 

            Lamentablemente, ningún ensayo pudo comparar directamente ambos enfoques, y asignar pacientes al azar a ser operados o recibir un tratamiento con radiación y quimioterapia. El mencionado ensayo RTOG 85-01 había comparado radioterapia sola con quimio-radioterapia combinada, simultánea. En el mismo, se demostró una tasa de sobrevida de 27% a 5 años en pacientes tratados solamente con quimio-radioterapia (sin cirugía, por lo que se la denominó “quimio-radioterapia definitiva”), comparado con cero sobrevida a 5 años con radioterapia sola.

 

            Otro ensayo que evaluó quimio-radioterapia (INT 122) alcanzó una sobrevida a 5 años de 20%, con una sobrevida mediana de 20 meses (la mitad de los pacientes vivió 20 meses o más). Si bien no es posible una comparación directa, los resultados con cirugía sola en otro ensayo (INT 113) fueron de 16 meses y 20% de sobrevida a 5 años [8].

 

            Un dato muy importante: la tasa de “fracaso local” (recaída del tumor esofágico o en ganglios regionales). La recaída local fue el primer sitio de fracaso del tratamiento en 39-45% (por oposición a la aparición de metástasis como primer sitio de recaída). Sin embargo, hasta 60% de los pacientes que recaen tienen algún componente de fracaso local, generalmente, sintomático. La mortalidad de la quimio-radioterapia oscila entre 2 y 6%.

 

            Con las herramientas disponibles actualmente, tanto la cirugía como la quimio-radioterapia definitiva tienen limitaciones. Son opciones imperfectas.

 

 

¿Sería necesaria la cirugía para un paciente que tiene una respuesta completa o muy importante luego de quimio-radioterapia?

 

            Básicamente, hay sólo dos ensayos aleatorizados publicados que examinan esta pregunta. La Federación Francesa de Cancerología Digestiva (FFCD) comparó continuar con quimio-radioterapia o bien operar a pacientes con cáncer esofágico avanzado operable (T3-4, N0-1; epidermoide o adenocarcinoma) que respondían a un esquema de quimio-radioterapia inicial con fluorouracilo, cisplatino y radiación externa [9]. Los resultados a largo plazo fueron publicados recientemente en forma completa[10]. Sobre 259 pacientes respondedores a quimio-radioterapia (de 451 iniciales), el impacto en calidad de vida fue similar una vez transcurridos 2 años de la terapia. Sin embargo, los pacientes operados tuvieron una significativa caída en su calidad de vida en el postoperatorio inicial. No hubo diferencia significativa en la tasa de sobrevida a 2 años (34% con cirugía; 40% con la continuación de quimio-radioterapia). La sobrevida mediana fue similar en ambas ramas: 19 y 18 meses, respectivamente. Estos datos sugieren que la opción más apropiada para pacientes que responden a quimio-radioterapia es completar este tipo de tratamiento, sin operación.

            Por otra parte, el Grupo Alemán de Estudio del Cáncer Esofágico comparó quimio-radioterapia seguida de cirugía versus quimio-radioterapia  (sin operación) [11]. Este ensayo incluyó 177 pacientes con cáncer epidermoide esofágico, evaluados con eco-endoscopía (T3-4, N0-1). Se los asignó aleatoriamente a recibir tres ciclos de quimioterapia preoperatoria con fluorouracilo, leucovorina, etopósido y cisplatino, seguidos de etopósido / cisplatino más 40 Gy, seguido de cirugía, o bien quimio-radioterapia solamente (mismo esquema de quimioterapia, pero llegando a una dosis total de radioterapia de 60 Gy). La tasa de control local fue superior con cirugía (81% versus 64%) pero no hubo diferencia significativa en la tasa de sobrevida a 3 años (28% versus 20%).  Estos resultados han sido publicados en forma completa [12].

 

            El grupo cooperativo norteamericano RTOG utiliza actualmente como esquema de referencia en cáncer esofágico T3-4 N0-1, el enfoque combinado de quimioterapia con paclitaxel, cisplatino y fluorouracilo – con infusión continua de fluorouracilo por 4 días, durante la radioterapia, a intervalos de 4 semanas – y un esquema de radioterapia con dosis diarias de 180-200 cGy. Hay en curso otros estudios que evalúan administrar más de una dosis diaria (radioterapia hiperfraccionada) pero hasta el momento no hay evidencia de superioridad para este abordaje.

            Cabe considerar un aspecto técnico: ¿cómo identificar los pacientes con mejor respuesta a la quimio-radioterapia? Más allá de la endoscopía digestiva alta y la tomografía computada, la eco-endoscopía y especialmente el PET-FDG son los mejores predictores de una respuesta completa patológica[13], según observado en un ensayo en que los pacientes eran rutinariamente operados a posteriori de esta comprobación.

            La quimio-radioterapia no es un tratamiento light: aproximadamente 60% de los pacientes presentan esofagitis severa. La estomatitis, diarrea, deshidratación, neumonía, sepsis, sangrado y shock son algunas de las complicaciones graves, además de las descompensaciones cardiovasculares y metabólicas de patologías asociadas que tuvieran los pacientes. Este tratamiento no es para todos, y no todos lo toleran. Hace falta un apoyo continuo y dedicado, con atención al detalle. Es duro, pero es factible.

            En otras palabras: las investigaciones revelan que no parece haber beneficio en utilizar cirugía luego de quimio-radioterapia. Pueden obtenerse resultados similares a largo plazo, sin operación. ¿Para qué operar, entonces?

           

Conclusiones y perspectiva

            Si una dura intervención diseñada y realizada con la expectativa de curar, mayormente no cura, y si otra intervención, también dura pero no mutilante obtiene resultados similares, entonces los pacientes tienen una opción más a la mano, sin tener que resignar expectativa de resultados a largo plazo.

            El cáncer de esófago podría ser el segundo cáncer digestivo (el primero fue el cáncer anal) en que la quimio-radioterapia combinada hiciera innecesaria a la cirugía, a los fines curativos.

            El rol de la cirugía se iría desplazando entonces al abordaje curativo de quienes tuvieran lesiones no tan avanzadas, más altamente curables quirúrgicamente, tales como el carcinoma in situ, o los carcinomas invasores precoces (T1-2, N0). En los casos de tumores avanzados operables (T3-4, N0-1), ¿quizás debiera reservarse la esofagectomía para pacientes no-respondedores [14] o bien para rescate ante recaída local? Hacen falta más investigaciones clínicas para establecer estos puntos.

            Hay otras conclusiones posibles: la quimio-radioterapia podría ser una opción razonable para pacientes que no fuesen candidatos quirúrgicos. Los pacientes añosos toleran bien algunos esquemas selectos de quimio-radioterapia, con apropiada atención al detalle y cuidadoso monitoreo [15].

            Es muy importante poder elegir. Ahora es posible.

 

Buenos Aires, marzo de 2007.