La identificación de subtipos biológica- y pronósticamente relevantes dentro del universo de pacientes con cáncer de mama precoz se vale ampliamente de la inmunomarcación de proteínas clave en el tejido tumoral primario, así como de técnicas de análisis genético, tales como la hibridización in situ (técnicas de FISH y CISH).

            El  tumor mamario que no expresa receptores estrogénicos, ni progestínicos, ni her2/neu recibe el nombre técnico de “triple negativo”. Los cánceres mamarios triple negativos se definen, entonces, por falta de expresión de receptores estrogénicos, progestínicos, y de erbB2 (her2/neu). Represtan aproximadamente 15% de todos los tipos de cáncer mamario en diversos estudios retrospectivos, y parecerían ser más frecuentes en mujeres premenopáusicas jóvenes, en latinoamericanas y en mujeres de raza negra[1].

            Un registro poblacional de cáncer en California identificó 6.370 pacientes con cáncer mamario triple negativo diagnosticadas entre 1999 y 2003 y comparó datos clínicos y evolutivos con el resto de las pacientes (n= 44.704)[2]. Las pacientes con cáncer mamario triple negativo tenían más probabilidades de tener edad < 40, y ser hispánicas o negras.

            Un estudio británico analizó el perfil de expresión génica de una serie bien caracterizada de 1944 carcinomas mamarios invasores con adecuado seguimiento clínico a largo plazo (mediana, 56 meses) [3]. El 16.3% de los casos se ubicó en la categoría de triple negativo. La mayoría de estos tumores tenían grado histológico 3, y eran de tipo ductal “no especificado”. Los triple negativos se asociaron con mayor tamaño, peor índice pronóstico de Nottingham, y márgenes cercanos, además de mayor tasa de recaída y metástasis, y peor pronóstico. Se establecieron asociaciones entre expresión positiva de citoqueratinas basales (lo que configura un “fenotipo basal”), P-cadherina, p53 y EGFR.   Debido a la ausencia de sistemáticas específicas, este subgrupo de pacientes suele recibir terapia estándar – y presenta una alta tasa de recaída local y sistémica.  Histológicamente, estos tumores son pobremente diferenciados, y suelen quedar comprendidos en el grupo de cánceres mamarios “basales”, positivos para citoqueratinas 5 y 6. Análisis de microarray tisulares muestran que estos tumores forman un grupo homogéneo en términos de transcripción de genes, y exhiben similitudes con los cánceres mamarios asociados con BRCA-1.

            Un análisis retrospectivo de 117 pacientes con cáncer mamario precoz, triple negativo, sometidas a manejo conservador (cirugía conservadora seguida de radioterapia), identificadas en una base de datos de 482 pacientes, mostró una mayor tendencia a recaída locorregional y metastásica que los otros subtipos [4]. A cinco años de seguimiento, la tasa de sobrevida libre de metástasis a distancia fue de 67% vs 82% para el resto. El subtipo triple negativo fue un factor predictivo independiente para metástasis a distancia (hazard ratio: 2.14) y muerte por cáncer (HR 1.79), pero sin diferencia en la tasa de control local (83% vs 83%). De 10 cánceres BRCA 1, ocho fueron triple negativos, versus sólo uno de 8 cánceres BRCA 2.

            Múltiples bases de datos han reportado en forma independiente que el cáncer mamario triple negativo tiene un pobre pronóstico[5] [6], si bien no queda claro si esto se debe a pobres opciones terapéuticas o a su agresividad inherente. Para comenzar, estos tumores no son tratables con algunas terapias disponibles tales como hormonoterapia y trastuzumab, por lo que el oncólogo solamente puede usar quimioterapia en el manejo sistémico de estos tumores. No hay una recomendación de terapia sistémica específica, basada en evidencia, para estos tumores triple negativos.

            Algunos esquemas de quimioterapia adyuvante son más efectivos que otros en cáncer de mama triple negativo, y hay diversas terapias “emergentes” en investigación clínica. Se comunicó que son más sensibles a paclitaxel y a doxorrubicina que otros subtipos tumorales[7] . Un estudio  de terapia neoadyuvante  mostró que la respuesta de estos tumores a doxorrubicina y ciclofosfamida era marcadamente superior en pacientes con tumores triple negativos que en otros subtipos[8]. La respuesta completa a quimioterapia neoadyuvante fue superior en pacientes con cáncer mamario triple negativo que en otros

            En el contexto de la enfermedad metastásica, los tumores mamarios triple negativos exhiben menor tasa de respuesta a paclitaxel monodroga y se asocian con menor sobrevida bajo este tratamiento [9].

Consideraciones biológicas y perspectivas terapéuticas en investigación

            Debido a que la mayoría de los cánceres mamarios triple negativo expresa el EGFR, así como citoqueratinas 5 y 6 y son de alto grado, de histología ductal con alta tasa de proliferación, se postuló que la manipulación terapéutica del mecanismo de señalización de EGFR podría ser selectivamente útil en este subgrupo de pacientes [10].

            El dasatinib, un agente inhibidor de las quinasas asociadas a los oncogenes src y abl, con estructura del tipo “pequeña molécula”, activo por vía oral (por el momento aprobado solamente para la terapia de leucemia mieloide crónica intolerante o refractaria a imatinib), inhibe selectivamente la proliferación de líneas celulares humanas del tipo basal / triple negativo[11]. El dasatinib podría inhibir el mecanismo de señalización intracelular acoplado a c-kit en este tipo de tumores, o al menos lo hace in vitro[12].

            Como BRCA1 funciona en la reparación del ADN y en el control del ciclo celular, esto podría (especulativamente) asociarse con mayor sensibilidad a agentes que dañaran el ADN y el citoesqueleto, tales como (respectivamente) cisplatino y otros alquilantes, y drogas que interactúen con el citoesqueleto (vincas, taxanos, etc) [13]

            Moyano y col[14] reportaron la expresión de una proteína de golpe de calor, llamada alfa B cristalina, la cual induce proliferación independiente de EGF, así como mayor migración celular, y activación constitutiva de quinasa activada pro mitógenos o por señales extracelulares (MAK/ERK). También, la expresión de caveolina 1 se asocia con el fenotipo triple negativo[15], y esto podría implicar mayor sensibilidad a taxanos, especialmente a la formulación complejada con nanopartículas de albúmina[16] [17].

Novedades en el Congreso de la Asociación Americana de Oncología Clínica – Chicago, junio 2007

            Un estidio retrospectivo en un centro de referencia universitario en Seúl, Corea del Sur, presentado en el congreso de la Asociación Americana de Oncología de este año[18], reportó que el 22% de 1136 pacientes consecutivas con cáncer mamario precoz correspondieron al subtipo triple negativo, y 62% de ellas tuvieron axila libre de tumor. El tumor triple negativo se asoció con menor edad (14% menores de 35 años), más frecuencia de alto grado nuclear e histológico (62%) y mayor positividad para el marcador tisular de proliferación Ki67 respecto del resto de las pacientes, sugiriendo mayor agresividad biológica. La sobrevida libre de recaída de las pacientes con tumor triple negativo fue 10 puntos porcentuales inferior a la del resto.

            Otro estudio retrospectivo, de México, sobre un pequeño número total de pacientes (N = 110) reportó 15% de los casos de cáncer mamario precoz en la categoría triple negativo, y señaló mayor marcación tumoral para Ki67[19].

            Un estudio retrospectivo clínico-patológico de Arabia Saudita recolectó 113 casos de cáncer mamario triple negativo [20]. La edad mediana fue 42 años, 76% eran premenopáusicas, 21% con historia familiar de cáncer mamaria, y 6% embarazadas al diagnóstico. El estadío fue I en 4%, II en 60% y III en 36%. Los autores observaron evolución agresiva, si bien la naturaleza retrospectiva y el correlato clínico desfavorable dificultan la interpretación.

            Estos resultados contrastan notablemente con los de un trabajo italiano, sobre más de 3500 pacientes con cáncer mamario precoz, halló solamente 4% de casos triple negativos, e identificó una proporción casi doble de tumores de alto grado (63%) [21]. La tasa de cirugía conservarora y uso de quimioterapia fue similar a la del resto de las pacientes (se usó antraciclinas en 54%), y no se observó diferencia en sobrevida libre de enfermedad ni en sobrevida global.

            Conviene ser cauto en las estimaciones pronósticas. Es posible que con el progreso del conocimiento biológico-molecular, el grupo triple negativo experimente subdivisiones (de hecho, BRCA 1 mutados vs no-mutados, para empezar). Persiste la pregunta: ¿ en qué medida se trata mayormente de una biología diferente, o de un tratamiento inadecuado? Esta pregunta requiere ensayos prospectivos, controlados.

            Un estudio retrospectivo sugirió quimio-sensibilidad ante la combinación paclitaxel / carboplatino en pacientes con cáncer triple negativo, metastásico. Se trató de un análisis post-hoc en ell subgrupo de 14 pacientes con cáncer mamario triple negativo, metastásico, tratadas con paclitaxel + carboplatino en un ensayo comparativo entre esquema semanal y cada tres semanas [22]. La edad mediana de estas pacientes fue de 53 años, con una mediana de cuatro sitios metastásicos. Ninguna paciente experimentó respuesta completa, pero hubo 3 “buenas” respuestas parciales (reducción > 90% en el diámetro tumoral). Hubo respuestas en pacientes expuestas a 2 o 3 líneas de quimioterapia previa. 

            Otro estudio retrospectivo examinó la respuesta a quimioterapia neoadyuvante con FEC 100 (fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida) en pacientes con cáncer mamario triple negativo, en un análisis de subgrupos [23]. Las pacientes con tumor triple negativo fueron el 14% del total (n= 55 de 393). Doce de estas pacientes presentaron una mutación deletérea de BRCA 1 (buscada debido a su juventud o por historia familiar de cáncer mamario). Luego de 6 ciclos de FEC 100, 42% de las pacintes con cáncer triple negativo (23 de las 55) tuvieron una respuesta patológica completa, comparadas con 17% ( 2 de 12) de las que presentaron una mutación de BRCA1. Con las limitaciones de un estudio retrospectivo, estos datos sugerirían que las pacientes con mutación de BRCA 1 constituyen un subgrupo de evolución más desfavorable dentro de los cánceres mamarios triple negativos.

Conclusiones

            El subgrupo de pacientes con cáncer mamario triple negativo comprende elementos biológicos y moleculares que sugieren mayor agresividad tumoral.  Al haberse definido el subgrupo en base a resultados negativos en el perfil de inmunomarcación (y/o por FISH / CISH), existe la posibilidad de ulteriores subdivisiones, particularmente, tumores portadores de una mutación desfavorable de BRCA 1 y otros oncogenes.

            La alta frecuencia de grado histológico elevado, así como la imposibilidad de utilizar hormonoterapia o trastuzumab implica que estas pacientes deben derivar el mayor beneficio posible de las medidas locales de tratamiento, y de la quimioterapia sistémica. Aún no hay datos suficientemente sólidos para avalar un esquema de quimioterapia adyuvante sobre otro, en los casos en etapa precoz.  Las antraciclinas parecen ser útiles en dosis estándar, pero siempre en observaciones limitadas por su naturaleza retrospectiva.

            Para las pacientes en etapa metastásica, hay datos muy preliminares que sugieren que paclitaxel /carboplatino representa una opción razonable de quimioterapia.

            El propio perfil biológico – molecular de estos tumores está siendo utilizado como guía para el desarrollo de nuevas terapias.

            Finalmente, serán los ensayos prospectivos, controlados, a largo plazo, los que brinden respuestas más firmes. Entretanto, la aplicación de pautas prudentes de tratamiento y seguimiento clínico resulta de la mayor relevancia. Por el momento, parece razonable seguir las recomendaciones internacionales (basadas en evidencia clínica) para pacientes con tumores con “receptores hormonales negativos”.

Buenos Aires, junio de 2007.